Генетические основы аритмогенной кардиомиопатии правого желудочка

01 Февраля в 12:24 1469 0


Клиническая картина и ведение

Аритмогенная кардиомиопатия ПЖ в большинстве случаев является аутосомно-доминантным заболеванием, которое характеризуется дегенерацией миокарда и фиброзно-жировой инфильтрацией свободной стенки, субтрикуспидального региона и выносящего тракта ПЖ. Также описан редкий аутосомно-рецессивный вариант (болезнь Наксоса), характеризующийся типичным поражением миокарда, пальмарным кератозом и шерстистыми кучерявыми волосами. 

Типичным является манифестация заболевания с обморока или внезапной сердечной смерти (ВСС) вследствие желудочковых нарушений ритма, часто спровоцированных физической активностью. Случаи прогрессирования заболевания с исходом в СН, напротив, редки. Диагноз основывается на морфологических признаках (дилатация ПЖ, жировая инфильтрация, аномалии движения) и ЭКГ-признаках (инверсия волны Т в отведениях V1-V3, ε-волна, поздние потенциалы; рис. 1). Европейским обществом кардиологов были установлены большие и малые диагностические критерии заболевания (табл. 1). Клинически эти критерии являются очень востребованными, хотя необходимо отметить, что вследствие неполной пенетрантности (четко продемонстрированной после идентификации аритмогенной кардиомиопатии ПЖ) некоторые пациенты могут иметь "пограничные", или неубедительные фенотипические проявления, несмотря на носительство патогенных аритмогенных кардиомиопатий ПЖ. В действительности, клиническая картина может включать:
  • субклиническую фазу без симптомов и с наличием ФЖ в качестве первого проявления;
  • развитие типичных органических изменений только на поздних стадиях заболевания;
  • значительные органические изменения (правожелудочковые или бивентрикулярные), приводящие к недостаточности насосной функции, и в редких случаях - к необходимости проведения трансплантации сердца. 
ЭКГ пациента с аритмогенной кардиомиопатией ПЖ. Инверсия зубца Т в грудных отведениях (A) и ε-волна (Б) являются наиболее типичными чертами, хотя и не всегда присутствуют. Желудочковые аритмии имеют морфологию, подобную морфологии при БЛНПГ, что указывает на ПЖ.
Рис. 1. ЭКГ пациента с аритмогенной кардиомиопатией ПЖ. Инверсия зубца Т в грудных отведениях (A) и ε-волна (Б) являются наиболее типичными чертами, хотя и не всегда присутствуют. Желудочковые аритмии имеют морфологию, подобную морфологии при БЛНПГ, что указывает на ПЖ.

Таблица 1
Генетические локусы и гены, вовлеченные в развитие дилатационной кардиомиопатии 
Название
локуса
Символ генаФункцио-
нальный
класс
Фенотип
Тип
наследо-
вания
Локус хромо-
сомы
CMD1A
и
LGMD1B
Ламин
А*
Ядерная
оболочка/
ламина
ДКМП с
нарушениями
функции
проведения,
мышечная
дистрофия
конечностно-
поясная
мышечная
дистрофия
Аутосомно-
доми-
нантный
1q21.2
CMD1BНеиз-
вестно
ДКМПАутосомно-
доми-
нантный
9q13
CMD1CLDB3Цитоскелет/
класте-
ризация
белков
ДКМПАутосомно-
доми-
нантный
10q21-
q23
CMD1DTNNT2↑Система
сокращения
ДКМП**Аутосомно-
доми-
нантный
1q32
CMD1ESCN5AИонный
канал
ДКМП,
дефекты
системы
проведения,
дисфункция
синусо-
пред-
сердного
узла
Аутосомно-
доми-
нантный
3p25-
p22
CMD1F
or
LDMD1E
LAMA2Цитоскелет/
вне-
клеточный
матрикс
ДКМП,
дефекты
системы
проведения,
конечностно-
поясная
мышечная
дистрофия
Аутосомно-
доми-
нантный
6q23
CMD1GTTN***Цито-
скелет
ДКМП/
ГКМП
Аутосомно-
доми-
нантный
2q24.3
CMD1HНеиз-
вестно
ДКМП с
нарушением
системы
проведения
Аутосомно-
доми-
нантный
2q14-
q22
CMD1IDESЦито-
скелет
ДКМП со
скелетной
миопатией
#
Аутосомно-
доми-
нантный
2q35
CMD1KНеиз-
вестно
ДКМПАутосомно-
доми-
нантный
6q12-
q16
CMD1JEYA4РазвитиеДКМП с
нейро-
сенсорной
глухотой
Аутосомно-рецес-
сивный
6q23-
q24
CMD1L
или
LGMD1F
SGCDЦитоскелет/
адгезионные
контакты
ДКМП,
конечностно-
поясная
мышечная
дистрофия
Аутосомно-доми-
нантный
5q33
CMD1MCSRP3Адгези-
онные
контакты
ДКМПАутосомно-
доми-
нантный
11p15.1
CMD1NTCAPСистема
сокращения
ДКМП,
конечностно-
поясная
мышечная
дистрофия
Аутосомно-
доми-
нантный
17q12
CMD1OABCC9Регулятор
K каналов
ДКМП с ЖТАутосомно-
доми-
нантный
12p12.1
CMD1PPLNТранспорт
кальция/
система
сокра-
щения
--6q22.1
CMD1QНеиз-
вестно
ДКМП-7q22.3-
q31.1
CMD1SMYH7Система
сокра-
щения
ДКМПАутосомно-
доми-
нантный
14q12
CMD1RACTCСистема
сокра-
щения/
цито-
скелет
ДКМПАутосомно-
доми-
нантный
15q14
CMD1TTMPOЯдерная
оболочка/
ламина
ДКМПАутосомно-
доми-
нантный
12q22
CMD1UPSEN1Ядерная
оболочка/
ламина,
клеточный
транспорт
ДКМП,
болезнь
Альцгеймера
Аутосомно-
доми-
нантный
14q24.3
CMD1VPSEN2Ядерная
оболочка/
ламина,
клеточный
транспорт/
рост
ДКМП,
болезнь
Альцгеймера
Аутосомно-
доми-
нантный
1q31-
q42
CMD1XFukutinЦито-
скелет/
вне-
клеточный
матрикс
ДКМП,
конечностно-
поясная
мышечная
дистрофия
Аутосомно-
доми-
нантный
9q31
CMD1YTPM1Система
сокра-
щения
ДКМП/
ГКМП
Аутосомно-
доми-
нантный
15q22.1
CMD1ZTNNC1Система
сокра-
щения
ДКМПАутосомно-
доми-
нантный
3p21.3-
p14.3
CMD1AAACTN2Система сокра-
щения/
цито-
скелет
ДКМПАутосомно-
доми-
нантный
1q42-43
CMD2ATNNI3Система
сокра-
щения
ДКМП/
ГКМП
Аутосомно-рецес-
сивный
19q13.4
EDMD1EMDЯдерная
оболочка/
ламина
ДКМП,
АВ-
блокада, 
миопатия
Аутосомно-рецес-
сивный
Xq28
CMD3B-XLCMDMDЦито-
скелет
ДКМПX-
сцепленный доми-
нантный
Xp21.2
CMD3ATAZ
(G4.5)
Цито-
скелет
ДКМП/
ГКМП,
скелетная
миопатия
X-
сцепленный доми-
нантный
Xq28
DSPDCWHKАдгези-
онные
контакты
ДКМП,
cиндром
Карвайала
Аутосомно-
рецес-
сивный
6p24
CMD1WVCLАдгези-
онные
контакты
ДКМП-10q22.1-
q23
-MTTH-ДКМП/
ГКМП
По
материнской линии
mtDNA
-TRMI-ДКМП/
ГКМП,
энцефа-
лопатия
По
материнской линии
mtDNA
LVNC1DTNAЦито-скелет/
вне-клеточный
матрикс
ДКМП,
некомпакт-
ный
миокард
ЛЖ
Аутосомно-
доми-
нантный
18q12.1-q12.2
LVNCLDB3Цито-
скелет
ДКМП,
некомпакт
ный
миокард
ЛЖ
Аутосомно-
доми-
нантный
10q22.2-q23.3

Примечание: * - также вызывает семейную частичную липодистрофию и мандибулосакральную дисплазию; ** - возможно, наиболее часто идентифицируемый вариант; *** - также вызывает тибиальную мышечную дистрофию(600334); # - также вызывает изолированную дистальную мышечную миопатию без дилатационной кардиомиопатии; идентифицируется у пациентов с некомпактным миокардом ЛЖ. 

Аритмогенная кардиомиопатия ПЖ является важной причиной ВСС в молодом возрасте [29]. Пациенты обычно жалуются на сердцебиение и обмороки часто до того, как начинают определяться развернутые клинические признаки и изменения ПЖ. Желудочковые аритмии имеют правожелудочковое происхождение (по морфологии, как из выходного тракта ПЖ так и из его верхушки), поэтому важным является проведение дифференциального диагноза с идиопатической тахикардией из выходного тракта ЛЖ (доброкачественное состояние), что часто может быть затруднено. 

При аритмогенной кардиомиопатии ПЖ идентифицированы несколько факторов риска, хотя до сих пор не существует эпидемиологических данных, полученных на большой когорте пациентов. К факторам риска относятся: молодой возраст, "злокачественный" семейный анамнез, дисперсия QRS >40 мс, инверсия зубца Т в отведениях помимо V1, вовлечение в процесс ЛЖ, документированная ЖТ, обморок или предшествующий эпизод остановки сердца. С другой стороны, индуцибельность при ЭФИ не является предиктором последующих неблагоприятных событий. 

Фармакологическое лечение аритмогенной кардиомиопатии в качестве препаратов первого ряда включает β-адреноблокаторы, соталол и амиодарон. Установка ИКД показана всем больным с предшествующим эпизодом остановки сердца и может рассматриваться в качестве первичной профилактики у всех пациентов высокого риска. Соталол и амиодарон также показаны пациентам с высокой степенью риска в случае, когда постановка ИКД не представляется возможной. Пациентам с повторяющимися эпизодами ЖТ на фоне проводимой терапии также показана катетерная абляция, хотя нельзя отрицать значительную частоту возобновления симптомов. 

Генетические основы и патофизиология

В основе аритмогенной кардиомиопатии ПЖ лежит первичный дефект белков десмосом - структур, которые представляют собой плотные контакты между клетками миокарда. Понимание генетических причин, лежащих в основе аутосомно-доминантных форм аритмогенной кардиомиопатии ПЖ, значительно возросло после открытия мутаций в гене плакофилина-2 (РКР2), кодирующем десмосомный белок, который приводит к развитию заболевания в 30-40% случаев. Будучи десмосомными белками, десмоплакин (DSP) и плакоглобин (JUP) также в редких случаях ассоциированы с аритмогенной кардиомиопатией ПЖ. Существуют также несколько дополнительных хромосомных локусов, для которых соответствующий ген еще не идентифицирован. 

Основываясь на имеющихся данных, молекулярный патогенез аритмогенной кардиомиопатии ПЖ включает в себя нарушение механических контактов вследствие мутаций и дестабилизации десмосом с последующим ремоделированием вставочных дисков. Это приводит к делокализации из десмосом и перемещению в ядро плакоглобина, что отражается на процессах сигнальной трансдукции. Сниженная толерантность к механическому стрессу неизбежно ведет к апоптозу и фиброзно-жировой инфильтрации миокарда. Это состояние создает предпосылки для замедления и негомогенности электрического проведения, приводящих к развитию аритмий по типу повторного входа (re-entry). Преимущественно правожелудочковая локализация аритмогенной кардиомиопатии ПЖ объясняется естественно более низкой устойчивостью ПЖ к механическому растяжению, поскольку он является камерой с низким давлением и тонкими стенками. Важно подчеркнуть, что в особо тяжелых случаях аритмогенной кардиомиопатии ПЖ также может вовлекаться ЛЖ.

Silvia G. Priori, Carlo Napolitano, Steve E. Humphries и James Skipworth
Генетические аспекты сердечно-сосудистых заболеваний
Похожие статьи
показать еще
 
Сердечно-сосудистая хирургия