Генетические основания и патофизиология катехоламинергической полиморфной желудочковой тахикардии

01 Февраля в 15:07 561 0


Гены и локусы, ассоциированные с фенотипом катехоламинергической полиморфной ЖТ, указаны в табл. 9.7. На основе данных генетического картирования молекулярный скрининг выявил мутации RуR2 в 4 семьях, обозначив ген RуR2 в качестве причины аутосомно-доминантной формы данной тахикардии. Роль рианодинового рецептора миокарда в качестве причины катехоламинергической полиморфной ЖТ была подтверждена несколькими исследователями в течение последних 6 лет. Недавний анализ опубликованных мутаций RуR2 показал, что они кластируются в 25 экзонах, кодирующих 4 дискретных домена белка RуR2: домен I (аминокислота АА 77-466), домен II (АА 2246-2534), домен III (АА 3778-4201) и домен IV (АА 4497-4959), (DI-DIV). Эти кластеры образованы высококонсервативной среди различных видов последовательностью аминокислот и считаются функционально важными. 

Вскоре после идентификации мутаций RуR2 при аутосомно-доминантной форме катехоламинергической полиморфной ЖТ Лахат (Lahat) и его коллеги картировали ген рецессивной формы на хромосоме 1р23-21 и затем выявили мутацию в гене сердечного кальсеквестрина (САSQ2). CASQ2 - белок, связывающий Са2+, находящийся в терминальных цистернах саркоплазматического ретикулума. Кальсеквестрин совместно с триадином и юнктином относится к макромолекулярному комплексу, регулирующему высвобождение саркоплазмического Са2+ в кардиомиоцитах. Показано, что мутации CASQ2 обнаруживаются приблизительно у 2% пациентов с катехоламинергической полиморфной ЖТ. 

Биофизическая значимость мутаций RуR2 и САSQ2 широко изучена in vitro и на моделях трансгенных животных.Несмотря на существование множественных функциональных отклонений, общим итоговым следствий мутаций RyR2 является повышенный уровень высвобождения Са2+ из саркоплазматического ретикулума, что способствует развитию следовых деполяризаций и инициирует аритмию (рис. 1).


Отсроченная постдеполяризация (А) и триггерная активность (Б), вызванная адренергической стимуляцией миоцитов, изолированных из трансгенных мышей, которые несли мутацию RyR2 R4496C, найденную у нескольких пациентов с катехоламинергической полиморфной ЖТ. RyR2, взаимодействуя с рианодином, ингибирует как отсроченную последеполяризацию, так и триггерную активность (В). Стрелки показывают навязанные стимулы.
Рис. 1. Отсроченная постдеполяризация (А) и триггерная активность (Б), вызванная адренергической стимуляцией миоцитов, изолированных из трансгенных мышей, которые несли мутацию RyR2 R4496C, найденную у нескольких пациентов с катехоламинергической полиморфной ЖТ. RyR2, взаимодействуя с рианодином, ингибирует как отсроченную последеполяризацию, так и триггерную активность (В). Стрелки показывают навязанные стимулы.

Silvia G. Priori, Carlo Napolitano, Steve E. Humphries и James Skipworth
Генетические аспекты сердечно-сосудистых заболеваний
Похожие статьи
показать еще
 
Сердечно-сосудистая хирургия