Ген-специфический подход к лечению синдрома удлиненного интервала Q-T

01 Февраля в 14:21 541 0


Мутации KCNQ1 и KCNH2 приводят к потере функции белка [47], приводящей к удлинению интервала Q-T. Однако, принимая во внимание эффективность β-адреноблокаторов при варианте 1 синдрома, срочность выработки альтернативных видов лечения для этой формы синдрома удлиненного интервала Q-T была невелика по сравнению с поиском стратегии коррекции потери функции, вызванной мутацией KCNH2 (вариант 2 синдрома). 

Выявлены разнообразные механизмы потери функции калиевых каналов при синдроме удлиненного интервала Q-T. Встраивание мутантного белка в комплексы тетрамеров может нарушать функцию нативного белка, оказывая так называемый доминантно-негативный эффект, вызывающий более чем 50% (для гетерозиготного состояния) снижение ионного тока. В других случаях мутации могут приводить к синтезу укороченных белков, которые не могут соединяться с нормальным белком и поэтому их функциональный дефект основан преимущественно на 50% снижении содержания α-субъединиц, действуя по механизму гаплонедостаточности. Некоторые мутантные белки не влияют на функциональные свойства каналов. Однако они в большей степени изменяют локализацию белка в мембране; такой эффект часто определяется как неполноценный внутриклеточный транспорт. 

Тот факт, что проводимость KCNH2 каналов непосредственно связана с внеклеточной концентрацией ионов К+, привел к использованию источников калия, которые, увеличивая внеклеточную концентрацию ионов калия, могут увеличить ток через калиевый канал IKr и хотя бы частично компенсировать неблагоприятный эффект мутации. Эффективность этого подхода доказана в малых клинических исследованиях. Пероральные источники калия эффективно уменьшают нарушения реполяризации при варианте 2 синдрома удлиненного интервала Q-T, но, к сожалению, не существует данных, демонстрирующих, что они могут снижать риск неблагоприятных сердечных событий. 

В последние 10 лет были найдены несколько подходов к исправлению нарушений транспорта у пациентов с вариантом 2 синдрома удлиненного интервала Q-T. Однако тестируемые вещества пока являются либо токсичными, либо блокируют канал-мишень, теряя терапевтическую эффективность. 

В случае варианта 3 (мутации с увеличением функции в гене SCN5A) используются блокаторы натриевых каналов. К сожалению, не все пациенты с данным вариантом благоприятно отвечают на это лечение. Клинический ответ на лечение мексилетином¤ данных пациентов (как в отношении продолжительности интервала Q-T, так и в отношении сердечных событий) зависит от специфических биофизических свойств измененного канала (различные мутации = различные биофизические свойства). 

Определенно, анализ соотношения ток/вольтаж в канале демонстрирует, что если мутация вызывает негативный сдвиг в инактивации состояния покоя (т.е. меньший ток доступен при любом мембранном потенциале), лечение мексилетином¤ будет эффективным. Сдвиг инактивации устойчивого состояния корригирует с 50% подавлением действия (ЕС50 для блокирующего эффекта) данного препарата (рис. 1). Таким образом, исследования in vitro с экспрессией мутантных белков могут обеспечить полезную информацию при определении пациентов, отвечающих на лечение. 


Экспрессия мутантного гена SCN5A (при варианте 3 синдрома удлиненного интервала Q-T) in vitro позволяет предсказать ответ на терапию мексилетиномΡ, основываясь на анализе устойчивого состояния инактивации. Отрицательный сдвиг (зеленые линии) ассоциирован с благоприятным эффектом на продолжительность интервала Q-T. Источник: Ruan Y., Liu N., Bloise R. et al. Gating properties of SCN5A mutations and the response to mexiletine in long-QT syndrome type 3 patients // Circulation. - 2007. - N. 116. - P. 1137-1144.
Рис. 1. Экспрессия мутантного гена SCN5A (при варианте 3 синдрома удлиненного интервала Q-T) in vitro позволяет предсказать ответ на терапию мексилетиномΡ, основываясь на анализе устойчивого состояния инактивации. Отрицательный сдвиг (зеленые линии) ассоциирован с благоприятным эффектом на продолжительность интервала Q-T. 
Источник: Ruan Y., Liu N., Bloise R. et al. Gating properties of SCN5A mutations and the response to mexiletine in long-QT syndrome type 3 patients // Circulation. - 2007. - N. 116. - P. 1137-1144.

Следует отметить, что некоторые из протестированных ген-специфических субстанций продемонстрировали in vitro или в ограниченных клинических исследованиях способность укорачивать реполяризацию. Однако все еще предстоит установить, может ли их использование быть эффективным в клинической практике и будут ли они так же уменьшать частоту развития жизнеугрожающих аритмий. В то же время важно подчеркнуть, что роль β-адреноблокаторов остается основной в ведении этого синдрома и что эти препараты являются терапией первой линии у пациентов с данным клиническим диагнозом

Silvia G. Priori, Carlo Napolitano, Steve E. Humphries и James Skipworth
Генетические аспекты сердечно-сосудистых заболеваний
Похожие статьи
показать еще
 
Сердечно-сосудистая хирургия