Этиология и патогенез аортального стеноза

19 Февраля в 10:48 2287 0


Аортальный стеноз в настоящее время рассматривают как важную социально-экономическую проблему, поскольку это наиболее распространенный клапанный порок в Европе и Северной Америке, а его распространенность повышается вследствие общего увеличения возраста популяции. Частота обнаружения аортального стеноза среди лиц в возрасте 65 лет составляет около 25%, а после достижения возраста 75 лет увеличивается до 48%, хотя среди лиц в возрасте до 65 лет она составляет лишь 4-5%. Аортальный стеноз в последнее время стал наиболее частым показанием к хирургическому вмешательству на клапанах, что объясняет интерес к его лечению. 

Этиология

Аортальный стеноз часто служит следствием кальцификации исходно нормального АК или врожденного двухстворчатого клапана аорты. При хирургических операциях по поводу аортального стеноза двухстворчатый клапан обнаруживают в 50% случаев, а трехстворчатый - в 30-40% наблюдений. Редко (менее 10% случаев) визуализируют одностворчатый клапан. Частота обнаружения аортального стеноза при двухстворчатом клапане выше у пациентов в возрасте младше 60 лет. В дальнейшем соотношение меняется в обратную сторону. Кальцификация начинается в основании створки и прогрессирует в сторону краев, в то время как комиссуры остаются интактными (рис. 1). 

В западных странах дегенеративные заболевания служат причиной развития аортального стеноза в 80% случаев. Менее редкой причиной считают ревматическое поражение, которое характеризуется сращением и фиброзом комиссур с ретракцией и уплотнением створок. Среди других причин выделяют семейную гиперхолестеринемию, гиперурикемию, гиперпаратиреоз, болезнь Педжета, охроноз (накопление в соединительной ткани гомогентизиновой кислоты), болезнь Фабри, системную красную волчанку и медикаментозные заболевания. 

Эксплантированные аортальные клапаны при их замене вследствие аорстального стеноза: врожденный двухстворчатый АК (А); трехстворчатый АК (Б). Источник (с разрешения): Roberts W.C., Ko J.M. Frequency by decades of unicuspid, bicuspid, and tricuspid aortic valves in adults having isolated aortic valve replacement for aortic stenosis, with or without associated aortic regurgitation // Circulation. - 2005. - N. 111. - P. 920-925.
Рис. 1. Эксплантированные аортальные клапаны при их замене вследствие аорстального стеноза: врожденный двухстворчатый АК (А); трехстворчатый АК (Б). 
Источник (с разрешения): Roberts W.C., Ko J.M. Frequency by decades of unicuspid, bicuspid, and tricuspid aortic valves in adults having isolated aortic valve replacement for aortic stenosis, with or without associated aortic regurgitation // Circulation. - 2005. - N. 111. - P. 920-925.

Патофизиология

Кальцинированный дегенеративный стеноз АК в течение долгого времени считали пассивным дегенеративным процессом (феномен изнашивания), но последние данные изменили эту концепцию. На самом деле аортальный стеноз - активный, сложный и регулируемый патологический процесс, включающий хроническое воспаление, отложение липопротеинов, активацию ренин-ангиотензиновой системы, остеобластическую трансформацию интерстициальных клеток клапана и активную кальцификацию (рис. 2). Связь с традиционными атерогенными факторами кардиоваскулярного риска, такими как гипертензия, длительное курение, сахарный диабет, повышенная концентрация ХС, и соответствующие гистопатологические признаки привела к созданию гипотезы о том, что аортальный стеноз, в первую очередь, - атеросклерозоподобный процесс. 

Тем не менее существуют важные различия, свидетельствующие о более сложных механизмах развития заболевания. Есть данные об участии в процессе некоторых специфических клеточных сигнальных путей, регулирующих кальцификацию клапана, таких как BMP2/RANK/runx2/Cbfa1. Идентификация семейных кластеров и последние данные, связывающие генетический полиморфизм рецептора к витамину D и такие мутации, как NOTCH1 при двухстворчатом АК, позволяют предположить, что генетические факторы также могут оказывать влияние на патогенез поражения клапанов. Эти данные указывают на то, что термин "дегенеративный" в отношении этого процесса неточен, хотя его используют до настоящего времени. 

Прогрессирование кальцинированного аортального стеноза, иллюстрирующее изменения свойств аортального клапана, открытия створок во время систолы и скорости кровотока. А - гистологическая картина ранней стадии поражения, характеризующаяся субэндотелиальным накоплением окисленных ЛПНП, продукцией ангиотензина II (Ang) и воспалительной реакцией с участием T-лимфоцитов и макрофагов. Прогрессирование заболевания обеспечивается несколькими механизмами, включая местную продукцию белков, таких как остеопонтин, остеокальцин и костный морфогенный протеин 2, являющийся медиатором тканевой кальцификации; активацию сигнальных путей воспаления, включая фактор некроза опухолей-α (ФНО-α), трансформирующий фактор роста-β (TGF-β), систему комплемента, C-реактивный белок и интерлейкин-1β; изменения тканевого матрикса, включая аккумуляцию тенасцина C и повышение активности матриксной металлопротеиназы 2 и щелочной фосфатазы. Фибробласты створок также претерпевают фенотипическую трансформацию в остеобласты, что регулируется сигнальным путем Wnt3-Lrp5-катенин β (Wnt3-Lrp5-β-catenin). Микроскопическая аккумуляция внеклеточных ионов кальция (Ca2+) при патологическом процессе происходит рано и сопровождается прогрессивной кальцификацией по мере развития заболевания и свободной костной трансформацией в конечной стадии. Б - в аортальной позиции при открытом во время систолы клапане. В - изменения анатомии АК, представленные при допплеровской скорости аортального потока. Изменено (с разрешения): Otto C.M. Calcific aortic stenosis - time to look more closely at the valve // New Engl. J. Med. - 2008. - N. 359. - P. 1395-1398.
Прогрессирование кальцинированного аортального стеноза, иллюстрирующее изменения свойств аортального клапана, открытия створок во время систолы и скорости кровотока. А - гистологическая картина ранней стадии поражения, характеризующаяся субэндотелиальным накоплением окисленных ЛПНП, продукцией ангиотензина II (Ang) и воспалительной реакцией с участием T-лимфоцитов и макрофагов. Прогрессирование заболевания обеспечивается несколькими механизмами, включая местную продукцию белков, таких как остеопонтин, остеокальцин и костный морфогенный протеин 2, являющийся медиатором тканевой кальцификации; активацию сигнальных путей воспаления, включая фактор некроза опухолей-α (ФНО-α), трансформирующий фактор роста-β (TGF-β), систему комплемента, C-реактивный белок и интерлейкин-1β; изменения тканевого матрикса, включая аккумуляцию тенасцина C и повышение активности матриксной металлопротеиназы 2 и щелочной фосфатазы. Фибробласты створок также претерпевают фенотипическую трансформацию в остеобласты, что регулируется сигнальным путем Wnt3-Lrp5-катенин β (Wnt3-Lrp5-β-catenin). Микроскопическая аккумуляция внеклеточных ионов кальция (Ca2+) при патологическом процессе происходит рано и сопровождается прогрессивной кальцификацией по мере развития заболевания и свободной костной трансформацией в конечной стадии. Б - в аортальной позиции при открытом во время систолы клапане. В - изменения анатомии АК, представленные при допплеровской скорости аортального потока. Изменено (с разрешения): Otto C.M. Calcific aortic stenosis - time to look more closely at the valve // New Engl. J. Med. - 2008. - N. 359. - P. 1395-1398.
Рис. 2. Прогрессирование кальцинированного аортального стеноза, иллюстрирующее изменения свойств аортального клапана, открытия створок во время систолы и скорости кровотока. 
А - гистологическая картина ранней стадии поражения, характеризующаяся субэндотелиальным накоплением окисленных ЛПНП, продукцией ангиотензина II (Ang) и воспалительной реакцией с участием T-лимфоцитов и макрофагов. Прогрессирование заболевания обеспечивается несколькими механизмами, включая местную продукцию белков, таких как остеопонтин, остеокальцин и костный морфогенный протеин 2, являющийся медиатором тканевой кальцификации; активацию сигнальных путей воспаления, включая фактор некроза опухолей-α (ФНО-α), трансформирующий фактор роста-β (TGF-β), систему комплемента, C-реактивный белок и интерлейкин-1β; изменения тканевого матрикса, включая аккумуляцию тенасцина C и повышение активности матриксной металлопротеиназы 2 и щелочной фосфатазы. Фибробласты створок также претерпевают фенотипическую трансформацию в остеобласты, что регулируется сигнальным путем Wnt3-Lrp5-катенин β (Wnt3-Lrp5-β-catenin). Микроскопическая аккумуляция внеклеточных ионов кальция (Ca2+) при патологическом процессе происходит рано и сопровождается прогрессивной кальцификацией по мере развития заболевания и свободной костной трансформацией в конечной стадии. 
Б - в аортальной позиции при открытом во время систолы клапане. 
В - изменения анатомии АК, представленные при допплеровской скорости аортального потока. 
Изменено (с разрешения): Otto C.M. Calcific aortic stenosis - time to look more closely at the valve // New Engl. J. Med. - 2008. - N. 359. - P. 1395-1398.


Кроме того, у пациентов с двухстворчатым АК тканевые аномалии обнаруживают не только в створках АК, но и в стенке аорты. Изменения в ней схожи с таковыми при синдроме Марфана. ИБС страдают около 30% пациентов с аортальным стенозом незначительной или умеренной степени и 50% больных с критическим стенозом. 

В норме площадь АК составляет 3-4 см2. Градиент между ЛЖ и аортой возникает только при уменьшении площади клапана до 1,5 см2 и ниже. Стеноз АК считают выраженным при уменьшении площади клапана до 1 см2 и менее или до 0,6 см2 на 1 м2 поверхности тела. Обструкция развивается постепенно. Двухстворчатые клапаны по распределению механической нагрузки менее эффективны, чем трехстворчатые, что приводит к более быстрому развитию стеноза. Обструкция клапана вызывает избыточное повышение давления в ЛЖ, что впоследствии вызывает концентрическую гипертрофию, степень которой может существенно отличаться у различных пациентов. 

Гипертрофия ЛЖ - ключевой адаптивный механизм, противодействующий перегрузке давлением и нормализующий нагрузку на стенки желудочка. Тем не менее гипертрофия приводит к различным неблагоприятным последствиям: увеличению общего объема коллагена в миокарде, снижению коэффициента эластичности ЛЖ и ограничению резерва преднагрузки, а также к ишемии миокарда, нередко существующей при отсутствии ИБС и вызванной комбинацией увеличенной потребности миокарда в кислороде и ограничения коронарного кровотока. Даже при сохраненной сократимости систолическая функция ЛЖ может быть нарушена вследствие рассогласования постнагрузки, сдвига преднагрузки желудочков по кривой Старлинга влево и асинхронности временной последовательности сокращения. 

Кроме того, у пожилых пациентов с аортальным стенозом часто обнаруживают снижение эластичности артерий большого круга крово-обращения, что вносит вклад в увеличение постнагрузки и ухудшение функции ЛЖ. В процессе развития заболевания происходит уменьшение сердечного выброса и, следовательно, трансвальвулярного градиента, в то время как давление в ЛП и ЛА увеличивается.

Alec Vahanian, Bernard Iung, Luc Piérard, Robert Dion и John Pepper
Клапанные пороки сердца
Похожие статьи
показать еще
 
Сердечно-сосудистая хирургия