Раздел медицины:

Онкология

Рак яичников - эпидемиология, генетика, пограничные опухоли

21 Марта в 9:41 219 0

Эпидемиология

Пристальное внимание, уделяемое проблемам лечения больных раком яичников, объясняется не только частотой встречаемости этого заболевания.

Занимая третье место в структуре онкогинекологической патологии, рак яичников удерживает лидирующие позиции среди причины смерти у онкогинекологических больных.

Так, по данным МАИР (Международного агентства по изучению рака), ежегодно в мире регистрируется 166000 новых случаев этой патологии и из них 100000 женщин умирает в течение первого года.

Встретить злокачественное новообразование (ЗНО) яичников у женщин можно практически в любом возрасте (как у новорождённых девочек, так и у женщин после 80 лет). Отсутствие выраженных клинических признаков, поздняя обращаемость к врачу, недостаточная диагностическая база и ошибки в ведении этих больных являются основными причинами того, что у 2/3 больных первично диагностируется местнораспространённый и распространённый рак яичников. Внедрение дорогостоящих диагностических и лечебных мероприятий в III и IV стадиях заболевания не могут значительно изменить показателей лечения и выживаемости этих больных.

В ранней диагностике важно не только своевременное «появление» больного, но и технология его обследования. Известно, что около половины больных первоначально обращаются к врачам общей практики (хирургам, терапевтам); правильный диагноз в этом случае устанавливается у 17-20% больных. Неутешительно, что при обращении к гинекологам 50% заболеваний также остаются нераспознанными.

Злокачественные опухоли репродуктивной системы (рак молочной железы и гинекологические опухоли - рак тела, шейки матки и яичников) являются наиболее частыми в структуре онкологической заболеваемости женщин, и их суммарная доля превышает 35%. Рак яичников составляет 4-6% среди злокачественных опухолей у женщин и занимает седьмое место по частоте.

Если удельный вес рака яичников в онкологической заболеваемости женщин во всех странах мира примерно одинаков, то частота заболеваемости на 100000 женского населения значительно варьирует. В Европе, особенно в Северных странах и Великобритании, а также в Северной Америке, стандартизованные показатели заболеваемости наиболее высокие (10 и более на 100000). В Центральной и Южной Америке, Африке и Азии, включая индустриальные страны, такие как Япония, но исключая Израиль, эти показатели значительно ниже (7 и менее на 100000) (рис. 31).

ongin_31.jpg
Рис. 31. Стандартизованные показатели заболеваемости раком яичников в мире в 1990-е годы (на 100000 женского населения). 

За последние 20 лет уровни заболеваемости раком яичников в большинстве стран с высоким риском (Скандинавия, Великобритания, США, Канада) остаются стабильными и даже несколько снижаются. В то же время отмечено повышение заболеваемости в странах с низким риском, таких как Япония, Индия, Сингапур, а также в некоторых странах Южной и Восточной Европы (Португалии, Испании, Югославии, Польше).

В России ежегодно рак яичников выявляется более чем у 11000 женщин (10,17 на 100000). За последние 10 лет в стране произошел прирост заболевания на 8,5%. Интерпретация трендов в заболеваемости раком яичников крайне затруднительна, особенно в экономически развитых странах.

С одной стороны, необходимо учитывать широкое применение оральных контрацептивов и факторов, обладающих протективным эффектом, как роды и лактация. С другой стороны, сокращение в цивилизованных странах числа беременностей и родов, приводящее к «непрекращающейся овуляции», способствует, возможно, повышению риска развития неоплазии в яичнике, как и применение препаратов, стимулирующих овуляцию в лечении бесплодия, и эстрогенов в терапии климактерических расстройств. Кроме того, нельзя не учитывать и фактора питания. Увеличение животных белков в рационе питания не исключает увеличения риска заболевания раком яичников.

В большинстве индустриальных стран мира рак яичников имеет самые высокие показатели смертности среди всех гинекологических опухолей, что связано с поздней диагностикой заболевания. По сводным данным популяционных раковых регистров стран Европы, 1-летняя выживаемость больных раком яичников составляет 63%, 3-летняя - 41%, 5-летняя - 35%. На рисунке 32 представлены показатели выживаемости больных основными гинекологическими опухолями.

ongin_32.jpg
Рис. 32. Относительная выживаемость больных гинекологическим раком по сводным данным популяционных раковых регистров Европы в 1990-е годы (в %).

За последнее десятилетие отмеченное в Европе увеличение 5-летней выживаемости больных злокачественными опухолями яичников на 3% (с 32 до 35%), а в США - на 4% (с 36 до 39%) объясняется не столько улучшением диагностики, сколько эффективным применением химиотерапии в лечении диссеминированных форм рака яичников и герминогенных опухолей.

Рассматривая онкогинекологические показатели заболеваемости и смертности в Омской области за 5 лет (с 2003 по 2007 годы) можно сказать, что в целом основные тенденции соответствуют Российским и мировым.

Успех лечения и прогноз дожития больных всецело зависит от стадии развития злокачественного процесса и своевременности диагностики. К сожалению, статистика свидетельствует, что опухоль выявляется в III-IV стадиях настолько часто (до 40%), что на долю так называемых ранних форм приходится ничтожно малое количество случаев, в основном диагностируемых случайно. Именно количеством диагностируемых у больных ранних опухолей определяются хороший прогноз их полного излечения.

Молекулярная генетика рака яичников

Наследственным факторам еще десять лет назад не придавали особого значения, хотя отдельные указания на существование семейной предрасположенности к данному заболеванию появились довольно давно. Сегодня роль генетической составляющей в патогенезе рака яичников (РЯ) не вызывает сомнений.

Суть молекулярно-генетических изменений в опухолях сводится к трём компонентам:

1) активирующие мутации в онкогенах;
2) инактивирующие мутации в антионкогенах;
3) геномная нестабильность.

Онкогены кодируют белки, играющие важную роль в процессах позитивной регуляции клеточного деления и дифференцировки; если их экспрессия избыточна или протекает в измененном виде, то это индуцирует неконтролируемую пролиферацию клеток. Гены-супрессоры, называвшиеся до недавнего времени антионкогенами, ответственны за синтез белков, осуществляющих негативный контроль клеточного деления или индукцию апоптоза. В противоположность онкогенам функционально значимые мутации в супрессорных генах носят инактивирующий характер.

Соматические мутации

Одним из наиболее изученных онкогенов, активация которого достаточно часто обнаруживается при раке яичников, является ген K-ras. Продукт гена K-ras относится к классу G-белков и участвует в самых разнообразных аспектах регуляции клеточных процессов. Мутации K-ras встречаются значительно чаще в муцинозных, по сравнению с немуцинозными РЯ, что позволяет обсуждать перспективность данного теста для дифференциальной диагностики.

Другой онкоген, к которому привлечено в последние годы пристальное внимание, - это c-erbB2/HER2, кодирующий мембранный гликопротеид семейства рецепторов эпидермального фактора роста. Гиперэкспрессия данного гена наблюдается в 10-50% случаев. Во многих работах показано, что активация c-erbB2/HER2 указывает на неблагоприятный прогноз течения рака яичника.

Существенное место в патогенезе рака яичников принадлежит супрессорному гену р53. Продукт гена р53 отвечает за самоустранение клеток, получивших критические повреждения ДНК. Инактивация р53 наблюдается примерно в половине опухолей РЯ.

Нарушения в различных генах клеточного цикла, по-видимому, могут иметь весьма сходные функциональные проявления. Известно, что регуляция клеточного цикла находится под контролем белкового комплекса, состоящего из циклинов и циклин-зависимых киназ (Cdk).


Считается, что активирующие события в генах циклинов и Cdk имеют онкогенный эффект, в то время как Cki выступают как гены-супрессоры.

В последние годы внимание широкого круга специалистов, в том числе и онкологов, привлечено к ферменту теломеразе. Основная функция теломераз состоит в препятствовании укорочению концевых участков хромосом в процессе деления клеток. Установлено, что при многих типах опухолей наличие активной теломеразы коррелирует с неблагоприятным прогнозом. Теломеразная активность обнаруживается в 92% карцином яичника. При этом следует заметить, что наиболее высокая активность фермента обнаруживается в низкодифференцированных карциномах.

Роль генного полиморфизма в патогенезе рака яичников

Предполагается, что некоторые варианты генов, продукты которых участвуют в синтезе андрогенов и эстрогенов, могут несколько увеличивать риск новообразований репродуктивной сферы. В частности, к кандидатам относятся гены группы цитохрома р450 (CYP1A1, CYP17 и CYP19).

Значительный интерес представляют гены, ответственные за метаболизм эндогенных и экзогенных канцерогенов, например группы полициклических ароматических углеводородов (ПАУ). В метаболизме ПАУ ключевая роль принадлежит ферментам группы цитохрома р450. Полиморфизм этих генов может участвовать в формировании целого ряда новообразований.

Молекулярная генетика наследственного рака яичников

Хотя семейные раки яичника достаточно редки, их молекулярная генетика изучена значительно лучше по сравнению со спонтанными опухолями. Эпидемиологические исследования и анализ семейной истории РЯ позволили выявить, что около 10% случаев эпителиального рака яичников обусловлены передаваемыми в поколениях генетическими изменениями.

В настоящее время описаны две независимые формы наследственного РЯ:

1) синдром рака молочной железы и яичников, на который приходится 90-95% всех случаев наследственного РЯ;
2) синдром, ассоциированный с высокой семейной встречаемостью рака толстой кишки и раком эндометрия (5-10% случаев).

Успехи молекулярной генетики привели к разработке методик прямого обнаружения случаев наследственного рака яичников (табл. 5).

Таблица 5. Молекулярно-генетические детерминанты наследственного рака яичников

ongin_t5.jpg

Как показывает генетический анализ, большинство случаев наследственного РЯ связано с врождёнными мутациями гена BRCA1 и гена BRCA2.

Синдром неполипозного семейного рака толстой кишки в сочетании с РЯ и раком эндометрия определяется наличием наследственного дефекта в каком-либо из пяти известных генов, MSH2, МПЛП, MSH6, PMS2 или PMS1.

В заключение остановимся коротко на том, какое клиническое значение имеют данные о наследственной природе определенной группы опухолей яичников. Накопленные к настоящему времени результаты исследований не дают еще полного представления об особенностях течения и прогнозе наследственного рака яичников.

Не вызывает сомнений, что BRCA-1 - ассоциированный РЯ морфологически относится к серозному типу и диагностируется обычно у более молодых женщин. Кроме того, создается впечатление, что в случае BRCA мутаций опухоли проявляют несколько большую чувствительность к химиотерапии.

Идентификация мутаций в генах наследственных раковых синдромов имеет решающее значение для превентивной медицины. Предполагается, что лабораторные генетические тесты позволят сфокусировать мероприятия, направленные на раннюю диагностику новообразований, именно на тех лицах, которые в них больше всего нуждаются.

В частности, обнаружение зародышевых мутаций, ассоциированных с семейным РЯ, свидетельствует о необходимости учащённых ультразвуковых обследований органов брюшной полости, пристального внимания за состоянием молочных желёз. В некоторых случаях ставился вопрос о целесообразности профилактической овариэктомии и мастэктомии.

По данным исследований, проведённых на базе Омского областного онкологического диспансера, установлено, что у больных с запущенными формами рака яичников пре- и постменопаузального периода отмечается выраженная иммунная дисфункция, характеризующаяся как количественными, так и функциональными нарушениями Т-клеточного иммунитета.

Кроме того, при этом:

1) снижались показатели субклассов Ig G1, IgG2, IgG3 в 3,2-4,8 раза;
2) С4 комплемента в 2,5 раза;
3) лактоферрина в 5,7-7,0 раз по сравнению с контрольной группой;
4) уровень циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) превышал показатели контрольной группы в 1,6-1,7 раза.

Подводя краткий итог, можно заключить, что в последние годы наши знания о молекулярных механизмах туморогенеза яичников существенно изменились. Хотя многие детали этого сложнейшего процесса остаются не до конца ясными, стало очевидным, что формируются научные основы повышения эффективности диагностики и лечения данной группы злокачественных новообразований.

Пограничные опухоли яичников

Особое место среди новообразований яичников занимают пограничные опухоли. В качестве самостоятельной нозологической единицы они были введены в Международную гистологическую классификацию ВОЗ в 1973 году. Эти новообразования имеют синонимы: опухоли потенциально низкой степени злокачественности, карцинома низкой степени злокачественности.

Выделяют следующие формы пограничных опухолей яичников:

1) серозные опухоли;
2) муцинозные опухоли;
3) эндометриоидные опухоли;
4) светлоклеточные (мезонефроидные) опухоли;
5) опухоли Бреннера;
6) смешанные эпителиальные опухоли.

Пограничные опухоли яичников составляют 10-15% всех новообразований органа. Переходные опухоли встречаются со следующей частотой: серозная опухоль обнаружена у 60,9% больных, муцинозная - у 34,5%, эндометриоидная - у 1,1%, опухоль Бреннера - у 1,1%, смешанная - у 2,3%.

Наиболее часто пограничные опухоли встречаются в I-I стадиях (81%).

Диагностика пограничных опухолей яичника остается прерогативой исключительно патогистологического метода исследования. Важная в диагностическом отношении информация получается при использовании ультразвуковой томографии. Высокая разрешающая способность ультразвуковой аппаратуры позволяет составить представление об особенностях опухоли яичника.

Лапароскопия не позволяет установить диагноз пограничной опухоли яичника даже при исследовании мазков, полученных из брюшной полости. Это объясняется тем, что цитологически трудно дифференцировать элементы мезотелия и элементы имплантантов пограничной опухоли. Распознать пограничную опухоль яичника, основываясь только на визуальной оценке при лапароскопии или лапаротомии, невозможно.

Программы лечения пограничных опухолей в целом мало отличаются от программ терапии злокачественных новообразований и включают комбинацию оперативного и лекарственного методов либо комплексный подход с использованием лучевой терапии. Оперативный этап требует выполнения стандартного объёма операции, описанного выше. Органосохраняющие операции могут быть выполнены только пациенткам молодого возраста, имеющим Ia стадию и низкий риск рецидивирования опухоли.

Группа пограничных опухолей яичника, хотя и является объединенной в самостоятельную нозологическую единицу по своим морфологическим признакам, клинически не однородна. При этом больные с различными морфологическими вариантами опухоли нуждаются в индивидуальном подходе при выборе лечебной тактики и осуществлении наблюдения в последующем.

А.С. Марьенко, A.И. Новиков, В.К. Косенок, В.А. Акулинин
Похожие статьи
показать еще
 
Категории