Восстановительная медицина в ревматологии. Выбор лекарственных средств

08 Декабря в 7:28 304 0


Выбор лекарственного средства

Важнейшим аспектом, определяющим выбор лекарственного средства, является учет предикторов неблагоприятного течения РА, к которым относят мужской пол, подкожные узелки и другие системные проявления, стойкий синовит, тромбоцитоз, эозинофилия, стойкое выраженное ускорение СОЭ и СРВ, высокие титры РФ, антинуклеарные антитела, криоглобулинемия.

Как правило, лечение следует начинать с наиболее эффективных из препаратов.

1-ая группа базисных препаратов относится к иммунодепрессантам, которые подавляют пролиферирующие клетки как в очаге воспаления, так и клетки иммунокомпетентной системы, что приводит к торможению иммунного процесса.

Наиболее благоприятное соотношение эффективность/токсичность среди «стандартных» базисных препаратов имеют метотрексат (МТ) и лефлуномид (арава), что определяет в настоящее время центральное место в лечении РА этими препаратами.

Начальная доза метотрексата — 7,5 мг в неделю, у пожилых — 5 мг. Эффект оценивают через 4-8 недель, при необходимости дозу увеличивают по 2,5 мг в неделю. Эффект МТ дозозависим. Лечение проводится длительно, годами.

Суммарная недельная доза не может превышать 25 мг. Арава назначается внутрь: сначала по 100 мг в сутки один раз в день, 3 дня, а затем — по 20 мг в сутки.

Лефлуномид (Арава) высокоэффективен при ранних и поздних стадиях РА, приводит к стойкому снижению деструкции костной ткани, превосходит МТ по замедлению прогрессирования РА в течение 1-го года. В отношении снижения симптоматики РА эффективность лефлуномида сравнима и выше, чем у сульфасалазина и МТ, но преимуществом его является более раннее начало, действия.

Препараты золота ирпользуются в лечении больных РА еще с начала 20-х годов и до сих пор рассматриваются как наиболее эффективные. Соли золота стали применять в связи с предположением об инфекционной природе РА. Самой популярной и хорошо изученной формой является ауротиомалат (тауредон, кризанол).

Эффективность ауротералии подтверждена многочисленными контролируемыми исследованиями (значительное улучшение наблюдается у 70-80% больных; ремиссия — у 15%).

Механизм их действия состоит в ингибиции активации ядерного фактора транскрипции, что ведет к уменьшению экспрессии провоспалительных цитокинов, подавлении представления антигенов. Эффекты, оказываемые солями золота, хорошо известны и состоят в значительном уменьшении симптомов: боли, утренней скованности, числа болезненных и опухших суставов.

Отмечается замедление деструктивных процессов в костях. Значительным преимуществом ауротерапии является продолжительный лечебный эффект после прекращения терапии. Эффекты не зависят от пола и возраста больных, наличия и характера внесуставных проявлений, степени увеличения СОЭ, титра РФ. В поздней стадии лечение менее эффективно (при отсутствии экссудативных изменений в суставах).

Ауротерапия показана всем больным с активным РА (ранняя и развернутая стадия) при отсутствии противопоказаний. Это — метод выбора, особенно при наличии противопоказаний для МТ — болезни печени, легких, злоупотребление алкоголем, при наличии сопутствующих инфекций и онкозаболеваний.

Кризанол используют в виде внутримышечных инъекций 5% раствора (в 1 мл содержится 50 мг препарата или 17 мг золота). Назначают 1 раз в неделю, обычно с пробной инъекцией вводят 17 мг золота, с последующими — 34 мг.

Заметное улучшение наступает через 3-4 месяца непрерывной терапии. Полное отсутствие эффекта к этому времени обосновывает отмену препарата. При лечебном действии золота относительная ремиссия развивается через 7-8 месяцев лечения. В этих случаях в течение последующих месяцев лечения вводят по 34 мг золота (т.е. по 2 мл 5% раствора) 1 раз в 2 недели, а в последующем для сохранения эффекта — 1 раз в 3-4 недели неопределенно долго.

За последние годы определенную популярность приобрели сульфаниламидные производные — сульфасалазин и салазопиридазин, а также Д-пеницилламин, оказывающие умеренное противовоспалительное и, вследствие этого, антидеструктивное действие.

Препараты обладают приблизительно сходной эффективностью, сульфасалазин и салазопиридазин превосходят по переносимости Д-пеницилламин. Назначают сульфасалазин по 0,5 г внутрь в первую неделю, во вторую — по 1г, в третью — по 1,5 г. Лечебные дозы — 1,5-2 г в сутки.

Эффект наступает через 2,5-3 месяца и обычно бывает умеренным. Д-пеницилламин назначают по 25-500-750 мг в сутки внутрь. Побочные эффекты: тошнота, рвота, зуд, дерматит, поражение почек, холестаз (наблюдаются у 30-40% больных).

Хинолиновые производные (гидроксихлорохин — плаквенил, делагил) применяют в повседневной практике чаще других, поскольку больные их хорошо переносят, лечение ими не требует большого контроля. Назначают их длительно, на несколько лет, иногда делают перерыв летом на 3 месяца. Раз в 3-4 месяца надо контролировать глазное дно и ширину полей зрения, кровь (крайне редко возникает лейкопения).

Эффект наступает очень поздно — через 3-6 месяцев. Если он отсутствует около полугода непрерывной терапии, дальнейшее назначение препаратов нецелесообразно. Хинолиновые производные являются самыми слабыми среди длительно действующих медикаментозных средств для лечения РА. Поэтому их можно использовать лишь для лечения наиболее легких форм РА.

Итак, сроки развития клинико-лабораторного эффекта базисной терапии варьируют от 1,5-2 месяцев при использовании цитостатических средств до 3-6 месяцев при назначении цитостатических препаратов. В эти сроки врач должен оценить не только появление, но и достаточность эффекта терапии в отношении показателей активности.

Критерии эффективности терапии

Критерии эффективности терапии разработаны Американским колледжем ревматологов (ACR).

Критерии ответа ACR

ACR20 / ACR50 / ACR70 или = 20% / 50% / 70% улучшение:
• Счета припухших суставов;
• Счета болезненных суставов;
• Улучшение по крайней мере 3 из 5 показателей:
■ общая оценка по мнению пациента,
■ общая оценка по мнению врача,
■ оценка пациентом боли,
■ острсфазовые показатели (СОЭ, СРВ),
■ нетрудоспособность.

20% улучшение является минимальным, отличающим препарат от плацебо. Необходимо добиться 50% и более уменьшения параметров активности. Следует помнить, что влияние на показатели прогрессирования базисная терапия оказывает позже, чем подавление активности.

При отсутствии эффекта от лечения необходима смена базисного средства, при развитии частичного эффекта следует добавить к первому препарату другой базисный препарат, не меняя дозы первого. Комбинированная базисная терапии в настоящее время широко используется в ревматологической практике.



Тенденция сочетанного применения базисных средств является оправданной с точки зрения механизма действия и цели терапии РА. Несочетаемых препаратов в практике базисной терапии фактически нет.

Ниже приводятся наиболее эффективные и часто используемые комбинации базисных средств.

Комбинированная терапия РА

Метотрексат 5-15 мг/ нед. + азатиоприн 50-100 мг/сут.;
Метотрексат 7,5 мг/нед. + ауранофин 6 мг/сут.;
Метотрексат 7,5-15 мг/нед. + сульфасалазин 2 г/сут.;
Метотрексат 7,5-15 мг/нед. + плаквенил 200 мг/сут.;
Метотрексат 7,5 мг/нед. + циклоспорин 2,5 мг/кг/сут.;
Метотрексат + Глюкокортикоиды;
Метотрексат 17,5 мг/нед. + арава 10-20 мг/сут.

Лечение низкими (менее 10 мг/сут) дозами глюкокортикоидов (ГК) нередко позволяет контролировать ревматоидное воспаление, эффект при этом не уступает таковому базисных препаратов при приемлемом профиле токсичности, в результате скорость прогрессирования у больных ранним РА снижается (особенно при сочетании с метотрексатом).

Помимо явного противовоспалительного действия, ГК оказывают менее очевидное на первый взгляд иммунодепрессивное действие, и, возможно, самостоятельное антидеструктивное действие. Особенно показано назначение ГК больным, имеющим выраженные экссудативные изменения в суставах, «не отвечающим» на НПВП (в период «ожидания» лечебного эффекта базисных препаратов) или имеющим противопоказания к ним.

Безусловно, назначение «стандартных» базисных препаратов явилось первым целенаправленным шагом к торможению иммунного процесса, но он все же малоспецифичен, поскольку иммунодепрессия является проявлением общего цитостатического эффекта.

Поэтому следующим шагом в лечении РА стало создание препаратов, избирательно блокирующих необходимые звенья в патогенетической цепи событий без влияния на другие органы и системы. Мишенями для этого оказались важнейшие провоспалительные цитокины — интерферон, ФНО-альфа, ИЛ-1. Эта терапия получила название антицитокиновой. Так были созданы моноклональные антитела и цитокиновые рецепторы к этим веществам (табл. 5).

Таблица 5. Антицитокиновая (биологическая) терапия РА

Препараты

Механизм действия

Антитела к интерферону — гамма

Нейтрализация интерферона-гамма

Инфликсимаб (ремикейд) — химерные антитела к ФНО-альфа; Адалимумаб — человеческие антитела к ФНО-альфа;

Связывание с ФНО-альфа по принципу антиген-антитело, нейтрализация ФНО-альфа

Этанерцепт — рецепторы к ФНО-альфа;

Инактивация ФНО-альфа посредством соединения с молекулами ФНО

Анакинра (кинерет) — рекомбинантный человеческий антагонист рецептора интерлейкина 1

Инактивация интерлейкина 1

Перспектива — создание н из комол екулярны х ингибиторов цитокинов

Блокада ядерного фактора кВ для устранения избытка синтеза цитокинов


Использование данного принципа лечения позволило добиться результатов, значительно превосходящих результаты назначения классических базисных средств. Все эти препараты подавляют клинические симптомы артрита, общие воспалительные реакции, но также, что главное, тормозят деструкцию) суставов, проявляя яркий базисный антиревматоидный эффект, который проявлялся и у больных, резистентных к остальным видам базисной терапии.

Наиболее широкое признание среди приведенных методов антицитокиновой терапии РА в наши дни нашла нейтрализация ФНО-альфа (препараты инфликсимаб, адалимумаб и этанерцепт). К настоящему времени эти лекарственные средства применены более чем у 500 тысяч больных РА. У большинства они оказали быстрый и выраженный лечебный эффект, который удавалось поддерживать при продолжающейся терапии.

Рекомендуют назначение этих препаратов РА после неэффективного лечения одним или более базисных средств (в частности — метотрексатом), при наличии противопоказаний к ним, в качестве «первого» базисного лекарственного средства на ранних стадиях РА, когда показана возможность достижения стойкой и многолетней ремии и даже в некоторых случаях может обсуждаться возможность излечения болезни.

Инфликсимаб (ремикейд) — назначают в дозе — 3 мг/кг внутривенно, продолжительность инфузии — 2 часа. Через 2 и 6 недель назначаются дополнительные инфузии по 3 мг/кг каждая, затем введения повторяют каждые 8 недель. Начало действия препарата — через 2 недели от первого введения. Эффективность оценивается через 12 недель. Показана целесообразность сочетания МТ с ремикейдом вследствие синергизма действия.

На период подбора базисной терапии, для уменьшения основных симптомов болезни необходимо назначение НПВП. Механизм действия НПВП связан с подавлением циклооксигеназы (ЦОГ) — ключевого фермента метаболизма арахидоновой кислоты, при окислении которой образуется простагландин Е2 — основной индуктор воспалительных изменений суставов, с угнетением синтеза кининов, активных кислородных радикалов и других противовоспалительных медиаторов, подавлением адгезии нейтрофилов к эндотелию за счет ингибирования экспрессии адгезивных молекул (в частности, L-селектина), что приводит к снижению экссудативных воспалительных явлений.

Они редко полностью подавляют клинические проявления РА, не влияют на его прогрессирование, вызывают ряд побочных эффектов.

При развитии системных проявлений или ревматоидного васкулита, стойкого лихорадочного синдрома, узелков, потери веса, прогрессирующей амиотрофии, распространенной лимфаденопатии, синдроме Стилла взрослых больным показана интенсивная терапия РА. Назначают трехдневную пульс-терапию метипредом (1000 мг в/в капельно в течение 3 дней).

Дигитальный васкулит, выраженные сосудистые и трофические расстройства (язвы), полинейропатия, нефрит являются показанием для назначения метипреда с циклофосфаном в виде пульсов (1000 мг метипреда в/в капельно, 800-1000 мг циклофосфана в/в капельно). В дальнейшем назначают по 1000 мг метипреда внутривенно ежемесячно в течение 3-6 месяцев.

Плазмаферез (2 сеанса в неделю, 2-3 недели) добавляется к терапии в случаях неконтролируемой активности РА, стероидной зависимости, системных проявлений. Следует помнить о закономерных обострениях процесса через 2-3 недели после окончания курса плазмафереза.

В.Г. Лейзерман, О.В. Бугровой, С.И. Красикова
Похожие статьи
показать еще
 
Реабилитация и адаптация