Цитостатики в лечение волчаночного нефрита

26 Сентября в 10:03 650 0


Вторая группа препаратов, представляющих собой базисную терапию ВН, — это цитостатики, в основе действия которых лежит подавление синтеза антител. Опубликованы многочисленные наблюдения об эффективности цитостатической терапии при волчаночном нефрите [Карташева В. И., 1966; Насонова В. И. и др., 1971; Иванова М. М. и др., 1977; Drinkard F., Hall Р., и др.].

С теоретической точки зрения, исходя из положения Dixon, что тяжелое поражение почек развивается при умеренном образовании антител, применение цитостатиков должно оказывать благоприятное действие у больных волчаночным нефритом с умеренным количеством антител, подавляя их образование до минимального; у больных, продуцирующих высокие титры антител, цитостатики могут подавить поражение почек, если продукция антител снизится резко, и могут его ухудшить, если она снизится до умеренной степени, т. е. в каких-то случаях лечение может усилить поражение почек. Этому соответствуют наши наблюдения, показавшие, что азатиоприн более эффективен у больных с высоким уровнем В-лимфоцитов [Шилов Е. М. и. др., 1978]. 

Применяются как антиметаболиты (азатиоприн, имуран, 6-меркаптопурин), так и алкилирующие препараты (циклофосфамид, хлорбутин), обычно в сочетании с малыми дозами преднизолона. Непосредственные осложнения при тщательном гематологическом контроле меньше, чем при терапии КС, — это цитопения, обычно проходящая после отмены препарата, инфекции; однако при лечении циклофосфамидом нередки осложнения со стороны мочевого пузыря (геморрагический цистит, иногда даже опухоли), алопеция. Более серьезно возможное отдаленное побочное действие, связанное с мутагенным эффектом: у больных, леченных цитостатиками, значительно чаще, чем в популяции, развиваются опухолевые процессы. То же наблюдается и у новозеландских мышей, особенно при лечении циклофосфамидом [Russel P., Hicks У., 1968]. 

Для окончательной оценки эффективности терапии особенно важны исследования сравнительного действия различных схем, контролируемые исследования, с оценкой не только непосредственных результатов терапии, но и отдаленных, влияния терапии на течение болезни. Так, в совместном советско-американском исследовании [Иванова М. М. и др., 1979] четко доказано преимущество сочетанной терапии (цитостатики+небольшие дозы преднизолона) перед одними малыми дозами преднизолона.

Что же касается преимущества сочетанной терапии перед лечением большими дозами преднизолона, а также вопроса о дозах стероидов при сочетанной терапии, то здесь нет единодушия. В. Hahn и соавт. (1975) не выявили преимуществ при добавлении азатиоприна к высоким дозам преднизолона. J. Donadio и соавт. в последней работе (1978), основанной на изучении 50 больных, получавших высокие дозы преднизолона (40—60 мг), 24 из них — в сочетании с циклофосфамидом, подтверждают свои прежние выводы, что результаты лечения (число больных с непосредственным улучшением, процент больных с длительно улучшившейся или стабильной почечной функцией) были одинаковы, хотя в группе, получавшей циклофосфамид, реже наблюдались обострения нефрита. 

В то же время, но наблюдениям М. М. Ивановой и соавт. (1977) , R. Cade и соавт. (1973), Е. Ginzler и соавт. (1976), терапия азатиоприном в сочетании с высокими дозами преднизолона была более эффективна, чем одним преднизолоном в тех же дозах. 

Наши наблюдения говорят о значительно большей эффективности сочетанной терапии [Тареева И. Е., 1976; Тареева И. Е. и др., 1979, 1980]. 10-летняя выживаемость (вычисленная по методу Катлера—Эдерера) больных активным волчаночным нефритом составила 81% при лечении КС в сочетании с цитостатиками, и 55% — одним преднизолоном (рис. 1). 


Выживаемость больных хроническим активным волчаночным нефритом, леченных КС и цитостатиками (1) и только КС (2).
Рис. 1. Выживаемость больных хроническим активным волчаночным нефритом, леченных КС и цитостатиками (1) и только КС (2).

Сочетанная терапия была более эффективна по сравнению не только с низкими, но и с высокими дозами преднизолона. В то же время доза КС при сочетанной терапии не имела большого значения, однако при лечении больных с выраженным гипертоническим синдромом лучшие результаты наблюдались при сочетании цитостатиков с умеренными дозами преднизолона. 

Что касается выбора цитостатического препарата, то пока нет четких доказательств преимущества (большей активности при меньшей токсичности) какого-либо одного из них. Если на новозеландских гибридных мышах показано преимущество циклофосфамида как перед азатиоприном, так и перед лейкераном [Gelfand М., Steinberg А., 1972; Morris A. et al., 1976; Gerber N. et al., 1977], то клинических работ по изучению их сравнительной эффективности мало [Decker J. et al., 1975]. При оценке эффекта лечения азатиоприном и циклофосфамидом на фоне малых доз КС отмечалось непосредственное улучшение почти после всех курсов циклофосфамида и лишь в половине курсов азатиоприна. 

В уже упомянутом советско-американском исследовании отдаленные результаты лечения (через 1 год) были одинаковы при применении циклофосфамида, азатиоприна и хлорбутина, непосредственные — лучше после циклофосфамида. 

В ряде клиник предпочтение тому или иному препарату отдается из традиционных соображений, вследствие привычки, большего опыта применения. Мы в основном назначаем азатиоприн, считая его достаточно эффективным и в то же время наименее опасным. 

Такова же точка зрения J. Cameron (1977), обладающего наибольшим в Англии опытом лечения волчаночного нефрита, начавшего с применения циклофосфамида и отказавшегося от него из-за частоты осложнений со стороны мочевого пузыря. Американские авторы чаще используют циклофосфамид, хотя W. Epstein и Н. Grausz, применяя только хлорбутин (в сочетании с преднизолоном), получили очень хорошие результаты. В 1974 г. были опубликованы их данные о лечении 30 больного диффузным пролиферативным волчаночным нефритом с 5-летней выживаемостью 80%; в последующие годы группа больных, леченных хлорбутином, значительно расширилась. Хорошие результаты применения этого препарата (также в неконтролируемом исследовании) получили также М. Shaith и соавт. (1973). 

Не решен вопрос и о целесообразности сочетания различных цитостатических препаратов, A. Mukherjee (1971) добился ремиссии при добавлении циклофосфамида у 10 из 12 больных, ранее безуспешно леченных азатиоприном и преднизолоном. М. GeHand и A. Steinberg (1972) сравнили в эксперименте действие азатиоприна, циклофосфамида и преднизолона отдельно и в разных сочетаниях; наилучшие результаты были достигнуты при сочетании всех трех препаратов, что говорит об определенном синергизме действия. Однако Е. Ginzler и соавт. (1976) в двойном слепом исследовании на 14 больных не выявили преимуществ такой тройной терапии перед сочетанием азатиоприна с преднизолоном.

Тареев Е.М., Серов В.В., Куприянова Л.А.
Клиническая нефрология
Похожие статьи
показать еще
 
Урология