Поражения почек при лекарственной болезни типа сывороточной

30 Сентября в 11:54 673 0


К настоящему времени известны различные клинические варианты поражения почек, возникающие вследствие сенсибилизации организма к лекарствам. Наиболее частыми из них считаются ГН различной степени выраженности, более или менее распространенный васкулит почек, диффузный или очаговый интерстициальный нефрит и тубулопатии.

Та или иная более узкая клинико-морфологическая характеристика каждого отдельного случая медикаментозно-аллергического поражения органа оказалась значимой лишь относительно, так как локализация иммунных поражений не ограничивалась узкими рамками отдельных структурных элементов почки — гломерул, нефронов, сосудистой сети, интерстиция. Четкое разграничение поражений подобных структур имеет важное значение, однако в клинических условиях возможно пока еще редко. 

Медикаментозно-аллергические поражения почек обычно претерпевают обратное развитие вплоть до полного выздоровления. В более редких случаях, при рецидивировании лекарственной болезни или продолжении приема лекарства-антигена, они прогрессируют вплоть до развития ОПН или ХПН. 

Поражение почек при лекарственной болезни типа сывороточной проявляется олигурией, протеинурией, изменениями характера мочевого осадка и показателей функционального состояния почек. В настоящее время накапливаются данные о прижизненной морфологической характеристике этих поражений и учете показателей более тонких иммунологических сдвигов. Методы рентгенодиагностики, связанные с необходимостью применять высокоанатигенные контрастные вещества значительно меньше пригодны для распознавания заболевания почек при лекарственной болезни. 

Олигурия вплоть до истинной анурии продолжительностью от нескольких часов до 6 сут [Schrier R. et аl., 1966] может быстро привести к острой, угрожающей жизни почечном недостаточности. При этом относительная плотность мочи после удаления из мочевого пузыря и верхних отделов мочевыводящих путей дошокового экскрета снижается до 1,005—1,010, быстро нарастает азотемия (в наших наблюдениях — до 1,35 г/л). Как и при любой острой уремии, при медикаментозно-аллергической нефропатии повышается преимущественно фракция остаточного азота. Другие показатели ОПН, в частности креатинин, изменяются меньше. В более редких случаях возможен полиурический вариант ОПН. 

У части больных одновременно с олигоанурией повышалось артериальное давление (до 200/120 мм рт. ст.). Возникновение гипертонии иногда сопровождалось острой сердечной недостаточностью с тахикардией, ритмом галопа, отеком легких, водянкой полостей и т. п. 

Протеинурия бывает различной величины — от следов до 18‰ в наших наблюдениях. Одновременно с белком в осадке мочи часто обнаруживаются гиалиновые цилиндры. Другие разновидности цилиндров (эритроцитарные, зернистые) появляются в нем лишь в случае развития васкулита почек или иммунно-некротического нефроза, а так же при сочетании медикаментозно-аллергического нефрита с предшествующим хроническим ГН или пиелонефритом. 

В ряде случаев имели место микрогематурия измененными эритроцитами и образование клеточных цилиндров. Микрогематурия в большинстве случаев была преходящей и исчезала гораздо ранее других проявлений нефропатии. 

Изменений глазного дна в легких, быстро обратимых случаях медикаментозно-аллергического нефрита не встречается. В случаях более тяжелого и затяжного течения этого заболевания они возникают по общим закономерностям. 

Иммунологическая природа поражений почек при лекарственной болезни обычно устанавливается по клиническим признакам— одновременности появления лихорадки, сыпи, эозинофилии или агранулоцитоза и других, бесспорно аллергических, признаков. Особенно затруднительным для правильной оценки при лекарственной болезни бывает избирательное поражение почек в виде как бы немотивированной олиго- или анурии. Подобный вариант течения лекарственной болезни пока еще, как правило, доступен лишь ретроспективной диагностике, как это имело место и в единичных наших наблюдениях. 

Поражение почек при лекарственной болезни может быть подтверждено данными исследования биоптата почки с обработкой препаратов обычными или флюоресцирующими красителями, а также результатами иммунологических исследований сыворотки и клеток крови. В биоптатах почек выявляют показатели наличия лекарственно-зависимых антител, связанных с основными мембранами клубочков или канальцев, а в сыворотке крови — циркулирующих антител, реагирующих с БМ клубочков или канальцев здорового человека, а также обезьян. 

Аналогично любому другому синдрому поражение почек при лекарственной болезни протекает циклически. При этом, помимо стадии олигурии и анурии, выделяют стадию восстановления диуреза и питуитринрезистентной полиурии, а также стадию остаточных явлений, в которой более или менее длительно констатируются признаки неполноценности деятельности почек, чаще всего в виде гипостенурии при пробе с сухоедением.

В стадии полиурии, по данным литературы и нашим наблюдениям, и без применения мочегонных количество выделяемой мочи может достигать 3—5 л в сутки и даже больше. Резистентность полиурии к питуитрину подтверждает ее сугубо почечную природу. Обычно вначале восстанавливается функция клубочков, позднее — через 1—2 мес — канальцев. Протеинурия исчезает в срок от нескольких дней до 2—3 мес. Неделями может сохраняться лейкоцитурия, неустраняемая антибиотиками. В стадии полиурии может возникать лихорадка, зависящая, как и лейкоцитурия, вероятно, от активности восстановительных процессов в почках [Swann R., Merrill J., 1953]. 

До сравнительно недавнего времени было принято полагать, что медикаментозно-аллергический нефрит при лекарственной болезни, возникнув остро, продолжается 2—3 нед и даже в тяжелых случаях, за редким исключением, заканчивается выздоровлением в связи с высокой способностью ткани почек к регенерации. Однако некоторые исследователи и раньше указывали на далеко не всегда «невинный» характер поражения почек при лекарственной болезни. 

OПH была ближайшей причиной смерти 14 из 75 больных, умерших от лекарственной болезни. Лишь у 4 из них имелось предшествующее заболевание почек. Изменения в почках у этих 14 больных были наиболее выраженными и заключались в следующем. Макроскопически почки не был уменьшены: масса их составляла 150—170 г каждая. Капсула снималась легко, за исключением случаев сочетания лекарственного и хронического нефрита, когда почки выделялись из капсулы с некоторым трудом. В 66 (88%) случаях почки были дряблы, в 9 (12%) — несколько уплотнены. Поверхность почек в 69 случаях была гладкой, в 6 — мелкозернистой. Внешне она была без особенностей, за исключением полнокровия в 1 случае и обширных кровоизлияний в ткань и капсулу почек — в 2 других, сочетавшихся с медикаментозной апластической анемией. 

На разрезе ткань почек была серого или бледно-коричневого цвета и выбухала над капсулой. Размеры коры почек были в пределах нормы или уменьшены до 0,5 см. Границы коры и мозгового слоя у всех умерших были нечеткими, смазанными. Слизистая оболочка лоханок и мочевыводящих путей была бледной, блестящей, иногда полнокровной и с мелкими кровоизлияниями. 

При микроскопическом исследовании у всех больных выявлены признаки поражения сосудов, клубочков, канальцев и интерстициальной ткани, особенно тяжелые в 14 случаях, обусловленных преобладающим поражением почки. Несмотря на некоторые различия в деталях, микроанатомические изменение были однотипны и сводились к следующему. Часть клубочков была некротизирована полностью или частично. Вокруг них отмечалась массивная воспалительная инфильтрация гистиоцитами и эозинофильными клетками, содержащая отдельные макрофагальные элементы. Единичные клубочки были гиалинизированы полностью или частично, некоторые — были лапчатыми. 

В ряде случаев воспалительная инфильтрация полностью разрушала капсулы Шаумлякского—Боумена, а от клубочков оставались бесструктурные участки. В подобных участках число макрофагальных элементов было увеличено. Иногда создавалось впечатление гранулематозных разрастаний. В сохранившихся клубочках имелась пролиферация нефротелия в виде полулуний. Отмечался склероз отдельных капсул с частичным сдавлением клубочков. 

В эпителии канальцев обнаружены тяжелые дегенеративные изменения вплоть до отложения липоидов и некроза клеток. Иногда выявлялась атрофия эпителия извитых канальцев с расширением их просвета. 

Строма почек была умеренно склерозирована, с множественными крупными воспалительными инфильтратами, состоящими из кругло-клеточных элементов, гистиоцитов, плазматических клеток и большого числа эозинофилов. Местами воспалительная инфильтрация разрушала стенки канальцев. 

Стенки средних и мелких артерий в коре, мозговом слое и в области лоханок были в состоянии резкого воспаления, местами некротизированы по всей окружности или имели вид гомогенной, розового цвета массы. Эндотелий сосудов слущен или с явлениями резкой пролиферации, иногда выполнял просвет сосудов, в которых встречались свежие фибриноидные пристеночные тромбы. При этом возникала более или менее резко выраженная очаговая ишемия ткани почек, сопровождавшаяся дегенерацией и слущиванием эпителия вблизи лежащих канальцев вплоть до полного закрытия их просвета и нарушения пассажа экскрета по ним. 

Воспалительные инфильтраты стенок мелких сосудов также состояли из круглых элементов, плазматических клеток, значительного числа эозинофилов и единичных макрофагальных элементов. Местами воспалительная инфильтрация распространялась на окружающую сосуды ткань и разрушала их стенки. В окружности таких сосудов были видны очаги кровоизлияний. 

В тканях стромы имелся значительный отек, иногда приводящий к сдавливанию выводящих путей. Иногда он распространялся на стенки чашечек, лоханок и мочеточников, нарушая пассаж мочи и в этих отделах мочевыводящих путей. Этот местный и более общий стаз мочи может приводить к атрофии канальцевого эпителия, включая петли Генле и проксимальные извитые канальцы, повышению концентрации выделяемых почками лекарств или их метаболитов с выпадением в осадок их кристаллов, например сульфаниламидов или мочевой кислоты при лечении бутадионом, и усугублению иммунологического процесса. 

Предположение о воспалительной природе подобных изменений в бессосудистой строме почек в настоящее время пересматривается. Если подобный уростатический нефрит приводил к повышению давления внутри капсулы почки и к нарушению кровообращения внутри клубочков, создавались условия для возникновения артериальной гипертонии, что в действительности имеет место у ряда подобных больных.

Наряду с этим были выявлены морфологические признаки некоторых других механизмов, усиливающих нарушение микроциркуляции в почках и тем самым усугубляющих аноксию их ткани и почечную патологию, например тромбоз мелких сосудов, закупорку канальцев белковыми массами, вокруг которых скапливалось много плазматических клеток и эозинофилов, образовывались гигантские клетки; кровоизлияния вплоть до значительных, явления межуточного серозного нефрита и т. п. При более продолжительном течении лекарственной болезни в почках можно было констатировать явления начального склероза.

Следовательно, при лекарственной болезни типа сывороточной в почках, как и в других органах, развиваются воспалительные и некротические изменения в клубочках, васкулиты, дегенерация эпителия канальцев, чисто механические расстройства вследствие отека ткани, кровоизлияний в них и т. п. При этом та или иная более узкая морфологическая характеристика медикаментозно-аллергического нефрита, как правило, имеет лишь относительное значение, поскольку клинико-функциональные нарушения обычно не ограничиваются узкими рамками отдельных анатомических областей ткани почки или части нефрона. 

В результате и возникают не столько формы изолированного, так называемого интерстициального или классического, диффузного гипертонического нефрита, но и смешанные их формы. Это сближает поражение почек при лекарственной болезни с их поражением при СКВ и узелковом периартериите.

Оценка исхода острого нефрита при лекарственной болезни должна определяться не только летальностью, но и дальнейшей судьбой людей, перенесших его. Как показали наши наблюдения, клинически у ряда больных, благополучно перенесших лекарственную болезнь с поражением почек, имелась в дальнейшем длительная протеинурия, сохранявшаяся многие месяцы, а иногда и годы, не получая должной оценки у врачей. Гистологические исследования прижизненных пунктатов ткани почек убеждают в том, что исчезновение клинических признаков поражения их еще не всегда означает одновременное восстановление их анатомической структуры. При наличии остаточных явлений лекарственной болезни в виде протеинурии или микрогематурии, а также в случае ее рецидивирования вероятен переход острого иммуномедикаментозного нефрита в хронический. 

У больного У., 39 лет, при профилактическом осмотре в июле 1971 г. был выявлена туберкулома размером 1X1,2 см в области верхушки правого легкого. Ранее заболеваниями почек не страдал, изменений в моче не было. Лечение стрептомицином осложнилось обратимым анафилактическим шоком, последующее применение туберкулостатических препаратов (ПАСК, тубазид, канамицин) и витамина B1 — распространенным геморрагическим васкулитом с поражением кожи, почек и органов брюшной полости. Специфическая терапия была прекращена. Проведено лечение стероидными гормонами. Признаки васкулита исчезли, но оставались постоянная альбуминурия (0,066—2,4‰) и незаживающая язва в области левой голени. 


Через 6 мес, в январе 1972 г., артериальное давление оставалось нормальным, сосуды глазного дна и функции почек — неизмененными. В ткани почек, полученной методом пункционной биопсии, выявлены неравномерное утолщение мембран, оголение капиллярных петель клубочков (некоторые из них были лишены ядер и сливались между собой), зернистая и гиалиново-капельная дистрофия эпителия извитых канальцев, набухание и пикринофильность стенок мелких сосудов без особых изменений в строме. 

Продолжено лечение стероидными гормонами в медленно убывающих дозах (за первый год лечения больной получил около 2 000 мг). Следовая протеинурия отмечалась еще в течение полугода. В дальнейшем изменения в моче не выявлялись. Язва голени закрылась. В 1973 г. туберкулема удалена оперативно. 

Следовательно, у больного очаговым туберкулезом легких в фазе стойкой ремиссии лекарственная противотуберкулезная терапия послужила причиной развития распространенного сосудистого поражения с наиболее стойкими изменениями в почках. 

Если малая протеинурия после острых форм лекарственной болезни сохраняется 3—4 года и более, то систематическое наблюдение позволяет в ряде случаев выявить повышение артериального давления и другие признаки хронического нефрита. 

Рецидивы лекарственной болезни и иммуномедикаментозного нефрита существенно ухудшают течение болезни и способствуют развитию почечной недостаточности. 

Больной К., 41 года, длительно страдал мигренью и неоднократно обследовался, но изменений в моче никогда не отмечалось. Для облегчения головной боли часто пользовался амидопирином. В возрасте 28 лет (приблизительно в 1960 г.) перенес лекарственный дерматит, ликвидировавшийся самостоятельно после прекращения, по совету врача, приема амидопирина. Исследований крови и мочи не производилось. Больной продолжал беспорядочный прием анальгетиков. В 1964 г. легкая ссадина правой кисти осложнилась поверхностным стафилококковым тромбофлебитом и регионарным лимфаденитом. 

При обследовании в крови обнаружена лейкопения и гранулопения (с. 38%, п. 3%). В моче отмечена альбуминурия (0,066‰), не привлекшая внимания врачей. Произведено лечение антибиотиками широкого спектра действия без употребления анальгетиков с хорошим эффектом: кожный процесс ликвидировался, состав крови нормализовался. Контрольных исследований мочи не производилось. В 1966 г. лечился в гематологическом отделении по поводу рецидива агранулоцитоза и пареза гортани, трактовавшихся как медикаментозные. В моче обнаружена альбуминурия до 0,99‰, не учтенная в диагнозе. Лечение мигрени с этого периода проводил физическими факторами. 

В середине июля 1973 г. возник фурункул в области левого коленного сустава. По собственному усмотрению смазывал область гнойника пенициллиновой мазью, принимал тетрациклин и сульфадимезин внутрь в неучтенных количествах. При этом развился распространенный буллезно-геморрагический дерматит с образованием обширных язвенно-некротических очагов, потребовавший лечения в стационаре. 

При обследовании, помимо признаков бесспорного лекарственного васкулита, обнаружены проявления прогрессирующей почечной недостаточности — КФ 15 мл/ч, канальцевая реабсорбция 80%, изостенурия (относительная плотность мочи стойко 1,008—1,011), креатининемия до 1,05 ммоль/л, азотемия (мочевина сыворотки крови до 63,4 ммоль/л), анемия (Нb 70 г/л), лейкоцито- и тромбоцитопения, несмотря на имевшуюся полиурию.

Возобновление протеинурии одновременно с другими признаками лекарственной болезни во время лечения относительно нетяжелых бактериальных заболеваний и достаточно благоприятное течение всего процесса позволили рассматривать поражение почек как возможный лекарственный нефрит рецидивирующего характера. Подобная оценка процесса давала основания проводить лечение большими дозами преднизолона и индивидуально подбираемыми антибиотиками, учитывая инфицированность кожи и лейкогранулопению. 

Клинический диагноз: «Рецидив лекарственной болезни тяжелого течения в связи с сенсибилизацией к препаратам пиразолонового ряда, пенициллину и сульфадимезину. Буллезно-некротический дерматит и распространенный васкулит кожи с глубокими некрозами тканей в области голени и коленного сустава слева. Хронический нефрит и рецидивирующий васкулит почек с возможным острым некрозом их коры и почечной недостаточностью. Эритроцито-, лейкоцито- и тромбоцитопения». 

Консервативная терапия эффекта не дала. По жизненным показаниям в связи с прогрессированием почечной недостаточности в течение октября 1973 г. больному произведено 13 сеансов гемодиализа. Общее состояние улучшилось, хотя функции почек не восстановились. От продолжения лечения хроническим гемодиализом пришлось отказаться в связи с тромбированием 5 шунтов, наложенных последовательно на разные сосуды конечностей (синдром атромбоцитопенической тромбопатии). Выписан для продолжения симптоматического лечения по месту жительства. 

18.02.1974 г. поступил в стационар повторно в состоянии терминальной почечной недостаточности: остаточный азот сыворотки крови 85,6 ммоль/л, содержание мочевины в сыворотке крови 43,2 ммоль/л, креатинина 6,1 ммоль/л, анемия (Hb 50 г/л); с явлениями сердечной недостаточности (двусторонний асцит, анасарка, гепатомегалия) и трофическими язвами обеих голеней. 22.02. при нарастающих явлениях почечной и сердечной недостаточности наступила смерть.

При патологоанатомическом исследовании выявлены признаки хронического ГН с исходом во вторично-сморщенную почку, артериальной гипертонии (гипертрофия преимущественно левого желудочка сердца — масса сердца 750 г, толщина стенки левого желудочка 2,3 см), серозно-фибринозный перикардит, двусторонний серозно-фибринозный плеврит, катаральный эзофагит, гастроэнтероколит, отек легких и мозга, двусторонний гидроторакс (1,2 л), асцит (1,5 л), анасарка. Истощение. Малокровие внутренних органов. Метаплазия желтого костного мозга в диафизах бедренных костей. Ишемические некрозы селезенки. Дистрофия миокарда и печени (масса ее 2,2 кг). Трофические язвы левой голени. 

При гистологическом исследовании в почках выявлены атрофия многих клубочков с утолщением и гиалинозом их капсул и почти полным замещением их капиллярной сети соединительной тканью, участки фибриноидного некроза отдельных петель клубочков, пролиферация эндотелия, скопления лимфоцитов и единичных эозинофилов. В отдельных полях зрения гиалинизированные клубочки чередуются с более или менее гипертрофированными в состоянии полнокровия и набухания. 

Отек эндотелия, местами фибропластическая пролиферация перителия. Канальцевый аппарат отечен, с набуханием эндотелия извитых канальцев преимущественно в проксимальных отделах. Местами протоплазма эндотелия мелкозерниста со смазанными гранулами клеток, тинкториально слабоэозинофильных. Ядра эпителия в состоянии некробиоза и некроза. В перитубулярной строме (инстерстиции) встречались лимфоциты, гистиоцитарные скопления, полнокровие, стаз в сосудах, отек и набухание эндотелия. 

Следовательно, патологоанатомические данные полностью подтвердили наличие у больного хронического нефрита, выявили изменения, характерные для склероза сосудов и соединительной ткани почек, а также для аллергического васкулита их ткани в виде плазматического пропитывания и фибриноидного набухания стенок мелких артерий почек. Наличие разных фаз сосудистых поражений, начиная от свежих и кончая склеротическими, позволило сделать заключение о давности процесса, его рецидивирующем характере с наличием аналогичных изменений и в прошлом. 

Обнаружение подобных изменений в тканях миокарда, паренхиме печени, легких и других органов позволили рассматривать поражение почек в виде гломерулита со сморщиванием как одно из проявлений универсального сосудистого заболевания с явлениями гранулематоза. 

Возникновение рецидивирующей протеинурии одновременно с другими проявлениями лекарственной болезни во время лечения относительно нетяжелых заболеваний, достаточно благоприятное течение всего процесса (длительно без гипертонии и изменений глазного дна) позволили рассматривать патологию почек как иммуномедикаментозный нефрит рецидивирующего течения. Наличие васкулитов и очагов лимфоидной инфильтрации по ходу капилляров в почках и других органах сближает эти изменения с системными сосудистыми заболеваниями, в первую очередь с системным геморрагическим васкулитом типа Шенлейна—Геноха, СКВ и узелковым периартериитом. 

Как и при этих заболеваниях, при лекарственной болезни типа сывороточной наблюдаются затяжные и рецидивирующие формы нефритов, особенно в случаях ее рецидивирования, а также разрастание склерозирующей грануляционной ткани в коре и интерстиции с последующим развитием вторично-сморщенной почки. 

Как и в остром периоде лекарственной болезни, при хронических ее формах отмечается достаточно определенная связь ее возникновения и рецидивов, в частности нефропатии с повторным применением лекарства-антигена. Такая связь отчетливо подчеркивается уменьшением протеинурии после ликвидации других проявлений лекарственной болезни и ее рецидивированием при обострении медикаментозного заболевания. В случае отсутствия рецидивов лекарственной болезни и сопутствующего ей нефрита поражение почек подобной природы обычно прогрессирует медленно или претерпевает обратное развитие. Рецидивы лекарственной болезни и нефропатии существенно ухудшают ее течение и способствуют развитию почечной недостаточности в более короткие сроки. 

Клинический диагноз хронического иммуномедикаментозного нефрита представляет определенные трудности вследствие того, что это заболевание не имеет патогномоничной симптоматики. Он устанавливается по данным тщательно собранного анамнеза еще более предположительно, чем общеизвестный инфекционно-аллергический нефрит, так как протекает он менее ярко. 

Поэтому в настоящее время хронический нефрит иммуномедикаментозной этиологии распознается все еще редко, так как при плохо собранном анамнезе он ошибочно принимается за заболевание почек какой-либо иной, более известной, этиологии. Больные продолжают широко пользоваться медикаментами, в том числе плохо переносимыми, что создает условия для рецидивирования лекарственной болезни и почечного процесса, а затем его перехода в хронический с последующим развитием нефросклероза и ХПН. 

Следовательно, лекарственная болезнь типа сывороточной должна учитываться как одна из возможных причин хронического нефрита. Правильное представление о происхождении подобных заболеваний позволяет предупреждать нагрузочное лечение больных в дальнейшем и обеспечивать их выздоровление в подобных случаях. 

Особого упоминания при лекарственной болезни заслуживает НС. В настоящее время все большее подтверждение получает представление о том, что только интоксикация или инфекция не может объяснить многих случаев этого синдрома. Морфологически в биоптатах или посмертных препаратах ткани почек в ряде случаев лекарственной болезни выявлены дистрофические изменения избирательно эпителия канальцев, достигавшие иногда степени липоидного или некротического нефроза. 

У некоторых больных в подобных случаях методом иммуно-флюоресцентной микроскопии хорошо очищенных линейных срезов ткани почек были выявлены иммуно-гамма-глобулины и диметилоксифенилпенициллоилгаптены в зонах БМ канальцев [Baldwin D., 1968]. Авторы связывают патогенез подобной нефропатии с антигенной перестройкой БМ и эпителия канальцев в сенсибилизированном организме при повторном введении антигена. 

Клинически НС при лекарственной болезни выражается чаще всего отеками и протеинурией (в наших наблюдениях до 12‰), реже — диспротеинемией, гиперлипидемией и гиперлипидурией, цилиндрурией вплоть до восковидных. Сочетание подобных изменений с другими, хорошо известными проявлениями лекарственной болезни облегчает правильную оценку НС. Крайне редко подобный синдром бывает изолированным, что делает его распознавание весьма затруднительным. 

Зависимости НС при лекарственной болезни от сенсибилизации к какому-либо одному препарату или производным одной химической группы соединений пока не установлено, возможно, из-за сравнительно малого числа подобных наблюдений.

Клиническая нефрология
под ред. Тареева Е.М.
Похожие статьи
показать еще
 
Урология