Почки и фосфорно-кальциевый обмен. Часть 2

27 Августа в 9:25 784 0


Кальцификаты в легких или мышце сердца обычно не выявляются при рентгенологическом исследовании, но в ряде случаев могут вести к тяжелым и даже смертельным осложнениям. 

Так, R. Henderson и соавт. (1971) описали больного 27 лет с ХПН, умершего от нарушения ритма сердца, у которого кальцификаты были обнаружены на вскрытии в проводящей системе миокарда. К. Devacoanthan и соавт. (1976) наблюдали у 35-летнего больного массивную кальцификацию легких, сопровождавшуюся выраженной дыхательной недостаточностью.

Отложения фосфорно-кальциевых солей в коже вызывают сильнейший зуд, исчезающий только после паратиреоэктомии. Отложения солей кальция в конъюнктиве и роговице на фоне сопутствующего воспаления дают картину красных глаз (red eye), впервые описанную G. Berlyne (1967). Отложение солей кальция около суставов может вызывать ограничение их подвижности, сопровождаться явлениями тендовагинита. 

Чаще всего кальциевые депозиты обнаруживают вокруг суставов фаланг, предплечья, в области лопаток, локтя и т. д. Помимо фосфорнокислых солей кальция, в околосуставных тканях могут откладываться кристаллы мочевой кислоты (вторичная подагра) и пирофосфата кальция (псевдоподагра), что сочетается с хондрокальцинозом. Псевдоподапру диагностируют при обнаружении в синовиальных клетках включений пирофосфата, при ХПН она встречается чаще, чем предполагали.

Гемодиализ не устраняет нарушений фосфорно-кальциевого обмена и костной патологии у больных с терминальной уремией и при некоторых обстоятельствах может способствовать их усугублению. Коррекция электролитного дисбаланса, включающая поддержание на близком к нормальному уровню содержания кальция и фосфора в сыворотке, подавление гиперактивности паратиреоидных желез, лечение ренальной остеодистрофии и метастатической кальцификации является важнейшим мероприятием, в конечном итоге определяющим возможности медицинской и трудовой реабилитации больных.

Гиперфосфатемия нехарактерна для ранней стадии ХПН. С целью уменьшения гиперпаратиреоидной активности ее коррекция необходима у больных с выраженной уремией. Предупреждение гиперфосфатемии основано на уменьшении потребления фосфора, который содержится преимущественно в продуктах, богатых белком, и назначении препаратов, препятствующих всасыванию фосфата в кишечнике, в первую очередь гидроокиси алюминия.

G. Maschio и соавт. (1974), назначая диету, содержащую 24—35 г белка, 30 больным с КФ от 25 до 3 мл/мин, поддерживали концентрацию фосфора в сыворотке, близкой к 1,3 ммол/л. На этом фоне признаки усиленной резорбции кости наблюдались в 13% костных биоптатов, однако в 60% биоптатов имелись проявления остеомаляции и остеопороза. По мнению указанных авторов, они были следствием неадекватного потребления с пищей витамина D и ограничения белка.

Таким образом, ограничение потребления фосфора и, следовательно, белка, предупреждая гиперпаратиреоз способствует развитию остеомаляции и не может считаться корригирующим методом лечения гиперфосфатемии.

Большинству больных с гиперфосфатемией назначают гидроокись алюминия (2,3—3 г в день), образующую с фосфором нерастворимые комплексы, не всасывающиеся в кишечнике.

При лечении гидроокисью алюминия (болгарский препарат алмагель) следует избегать снижения концентрации фосфора в сыворотке менее 1 ммоль/л, так как это, с одной стороны, может привести к транзиторной гилеркальциемии, а с другой — вызвать резкую мышечную слабость. У некоторых больных прием гидроокиси алюминия вызывает запоры; описана даже перфорация кишки у больного, получавшего этот препарат [Salmon R. et al., 1978]. Имеются также указания [Alfrey A. et al., 1976] на то, что алюминий, накапливаясь в сером веществе мозга, способен вызывать деменцию у больных, находящихся на лечении гемодиализом. По-видимому, больным, как рекомендует G. Berlyne (1976), для предупреждения гиперфосфатемии лучше вместо гидроокиси алюминия назначать гидроокись магния при использовании безмагниевого диализирующего раствора.

Одной из причин гиперфосфатемии при ХПН является вызванная ПГ резорбция костной ткани. Вследствие этого подавление активности паратиреоидных желез — обязательное лечебное мероприятие. Это достигается назначением кальция внутрь, использованием диализирующего раствора с высоким содержанием кальция, назначением метаболитов витамина D, субтотальной паратиреоэктомией.

Больным с КФ 10—20 мл/мин для поддержания положительного баланса кальция необходимо назначение 1 г элементарного кальция в день. При падении КФ ниже 10 мл/мин дневную дозу кальция нужно увеличить до 1,5 г. При использовании диализирующего раствора с содержанием кальция 1,6 ммоль/л и полноценной в отношении содержания белка диете больные должны принимать в день не менее 2 г [Goldsmith R. et аl., 1975].

При назначении больным метаболитов витамина D обычное дневное потребление кальция (800 мг) достаточно для поддержания положительного или нейтрального баланса этого элемента. Чаще всего принимают внутрь карбонат кальция, содержащий в 1 г 380 мг элементарного кальция. Глюконат и лактат кальция содержат соответственно 8 и 12% элементарного кальция и не всегда хорошо переносятся больными. Хлорид кальция может усилить метаболический ацидоз.

Перед назначением препаратов кальция необходимо снизить концентрацию фосфора в сыворотке по крайней мере до 1,5 ммоль/л поскольку увеличение произведения концентраций кальция и фосфора выше 75 чревато развитием эктопической кальцификации.

При передозировке кальция и гилеркальциемии возможны тошнота, рвота, повышение артериального давления, усиление кожного зуда. Перечисленные симптомы быстро исчезают после перерыва в лечении или уменьшения дозы препарата. Исключение представляет панкреатит, который нередко наблюдается при гилеркальциемии и у больных с нормальной функцией почек, например гари первичном гиперпаратиреоидизме.

Переход кальция во время гемодиализа через полупроницаемую мембрану — линейная функция градиента кальция, который представляет собой разность между содержанием кальция диализирующего раствора (весь ультрафильтруемый) и ультрафильтруемого кальция сыворотки. На перенос кальция дополнительно влияют скорость кровотока через гемодиализатор и концентрация фосфора в сыворотке; ее повышение тормозит поступление кальция из диализирующего раствора.

Использование диализирующего раствора с содержанием кальция менее 1,5 ммоль/л вызывает падение концентрации ионизированного кальция в сыворотке, усиливает фиброзный остеит, приводит к отрицательному кальциевому балансу с ежедневной потерей его в среднем 321±76 мг [Asad S. et al., 1979].

В настоящее время в большинстве центров гемодиализа используют диализирующий раствор, содержащий 1,6—1,9 ммоль/л кальция. На этом фоне у больных наблюдается положительный баланс кальция, не происходит снижения общего кальция тела, отмечается падение уровня ПГ в сыворотке и в некоторых случаях улучшение состояния скелета.

Использование диализирующего раствора с более высокой концентрацией кальция не имеет ощутимых преимуществ в отношении подавления секреции ПГ, влияния на скелет и пр., но существенно повышает постдиализную гиперкальциемию [Drueke Т. et al., 1977].

Основными показаниями к назначению больным с уремией метаболитов витамина D3 иди дигидротахистерина (ДТС) служат выраженная ренальная остеодистрофия как у детей, так и у взрослых и гипокальциемия вследствие субтотальной паратиреоэктомии. Вначале активные метаболиты витамина D3 применяли у больных с преобладанием признаков остеомаляции, поскольку эти препараты способны корригировать свойственный уремии дефект минерализации [Eastwood J. et al., 1974]. Работы последних лет свидетельствуют о том, что производные витамина D3 эффективны и при фиброзном остеите. У детей назначение производных витамина D3 предупреждает деформацию скелета и сравнительно безопаснее, чем у взрослых, поскольку у детей реже развивается эктопическая кальцификация.

Перед началом лечения производными витамина D3 необходима коррекция уровня фосфора в сыворотке, поскольку они, повышая всасывание этого элемента в желудочно-кишечном тракте, увеличивают в конечном итоге произведение концентраций кальция и фосфора, что чревато развитием эктопической кальцификации. У больных с достаточной функцией почек метаболиты витамина D вследствие подавления активности паратиреоидных желез способствуют уменьшению экскреции фосфора с мочой и тем самым гиперфосфатемии.

Вторым важным условием успешной терапии является сбалансированное потребление кальция. При избыточном поступлении кальций не успевает ассимилироваться скелетом, что приводит к гиперкальциемии с соответствующей клинической симптоматикой. Следует помнить, что кальций и фосфор усваиваются скелетом в определенном соотношении и снижение уровня фосфора в сыворотке может тормозить усвоение кальция и приводить к гиперкальциемии. В связи с этим больным, получающим метаболиты витамина D, не рекомендуют дополнительно назначать кальций, а соотношение кальция и фосфора в диете должно составлять 1:1.

Больные должны получать минимальные дозы метаболитов витамина D, способные нормализовать баланс кальция и вызвать улучшение гистологического строения кости. Поскольку эти прямые показатели действия препаратов не всегда доступны определению, о терапевтическом эффекте лечения судят по изменению уровня кальция и фосфора и концентрации ПГ в сыворотке. Указанные изменения проявляются не сразу и необходимо выждать по крайней мере 3—4 нед, прежде чем повысить дозу витамина D. Некоторые авторы рекомендуют продлевать этот период до 2 мес. При появлении признаков минерализации скелета дозу витамина D нужно снизить, поскольку скорость усвоения кальция костной тканью уменьшается. Этот момент наступает у больных в разное время, поэтому чрезвычайно важно следить за динамикой кальция, фосфора и активностью щелочной фосфатазы в сыворотке.


Лечение витамином D прекращают при достижении концентрации кальция в сыворотке более 2,74 ммоль/л или если произведение концентраций кальция и фосфора превысит 75. Замечено, что гиперкальциемия часто развивается тогда, когда начинает снижаться активность щелочной фосфатазы, что служит показателем нормализации состояния скелета. В дальнейшем больные должны получать небольшие поддерживающие дозы витамина D в связи с тем, что явления остеодистрофии могут рецидивировать.

Крайне осторожно витамин D следует назначать больным с уремией, получающим консервативное лечение, поскольку развивающаяся кальцификация ткани почек может существенно ухудшить их функцию [Christiansen С. et al., 1978]. 

В настоящее время витамин D3 или D2 в чистом виде сравнительно редко применяют для лечения ренальной остеодистрофии. Если нет других препаратов, то первоначальная доза витамина D3 составляет 50 000 ЕД (1,25 мг). В дальнейшем в течение 4—8 нед дозу повышают у некоторых больных до 500 000 ЕД (12,5 мг). Поддерживающую дозу 10 000 ЕД (0,25 мг) назначают ежедневно или через день. Больные с остеодистрофией, получающие противосудорожные препараты, часто резистентны к лечению как витамином D3, так и ДТС и 1α-гидроксихолекальциферолом (1α OHD3), требующими гидроксилирования в печени, поскольку противосудорожные препараты нарушают этот процесс. ДТС — синтетическое соединение, не нуждающееся в гидроксилировании в почечной ткани.

М. Кауе и соавт. (1970), М. Кауе и S. Sagar (1972) показали, что ДТС в дозе 0,25—0,375 мг в день увеличивает абсорбцию кальция в кишечнике и улучшает состояние костной ткани у больных с фиброзным остеитом. A. Hill и соавт. (1975) при назначении ДТС по 0,25 мг в течение 7—20 мес 21 больному с уремией и остеомаляцией у 10 отмечали улучшение и у 4 наступило полное излечение остеодистрофии. Одновременно у больных возрастала мышечная сила и не усиливалась эктопическая кальцификация.

25-Гидроксихолекальциферол (25ОHD3) улучшает у больных уремией абсорбцию кальция в кишечнике, снижает уровень ПГ и щелочной фосфатазы и положительно влияет на состояние костной ткани в случаях преобладания как остеомаляции, так и фиброзного остеита. Улучшение абсорбции кальция наблюдается и у бинефрэктомированных больных [Rutherford Е. et al., 1974] . Это означает, что терапевтическим действием обладает сам 25ОHD3 или он превращается в непочечные метаболиты, действующие аналогично l,25(OH)2D3.

Лечебные дозы 25ОHD3 колеблются от 25 до 500 мкг/сут, что, возможно, отражает различие в скорости деградации этого соединения в печени. При передозировке даже у больных после бинефрэктомии 25ОHD3 способен вызвать гиперкальциемию, которая благодаря кумулятивному эффекту, увеличению периода деградации и другим моментам может персистировать в течение 1 нед и более после отмены препарата. Лечение 25ОHD3 имеет несомненные преимущества перед применением витамина D3 и ДТС, особенно у больных, получающих противосудорожную терапию, у которых нарушено гидроксилирование витамина D в печени.

Имеются данные [Eastwood J. et al., 1976; Nielsen H. et al., 1977] о том, что уровень 25ОHD3 значительно снижен у больных с преобладанием остеомаляции. Небольшие дозы препарата можно использовать для профилактики этого осложнения.

A. Brickman и соавт. (1974) одними из первых использовали для лечения уремической остеомаляции l,25(OH)2D3. Препарат в дозе 0,14—0,27 мкг/сут увеличивал абсорбцию кальция в кишечнике у здоровых, но у больных уремией давал аналогичный эффект только при повышении дозы до 0,68—2,7 мкг/сут. На фоне повышения уровня кальция в сыворотке у больных снижалась концентрация ПГ и уменьшались костные проявления фиброзного остеита.

О благоприятном действии препарата при длительном лечении уремической остеопатии сообщают К. Ahmed и соавт. (1978) и другие исследователи.

l,25(OH)2D3 имеет несомненное преимущество перед остальными метаболитами при лечении ренальной остеодистрофии, так как не только повышает абсорбцию кальция, но и нормализует структуру кости и увеличивает мышечную силу. Как и 25ОHD3, его можно использовать у больных, получающих антиконвульсанты. Наконец, l,25(OH)2D3 не кумулирует, а при развитии гиперкальциемии отмена препарата уже через несколько дней приводит к снижению сывороточного кальция до нормальных цифр. 

Получение натурального l,25(OH)2D3 связано со значительными техническими трудностями. Синтез 1αOHD3, аналога витамина D3, уже имеющего гидроксильную группу в положении 1 и не нуждающегося в гидроксилировании в ткани почек, открыл широкие возможности его применения при ренальной остеодистрофии. Как и естественные метаболиты витамина D3, 1αOHD3, превращаясь в печени в 1α25(OH)2D3, нормализует абсорбцию кальция у больных с уремией и его уровень в сыворотке приводит к снижению в крови концентрации ПГ и активности щелочной фосфатазы, положительно влияет на гистологические и рентгенологические признаки остеопатии, уменьшает выраженность миопатического синдрома. Препарат можно применять внутривенно, но чаще его назначают внутрь в суточной дозе от 0,5 до 2 мкг на срок 14 мес и более. Препарат эффективен при различных формах остеопатии, но, по-видимому, особенно показан в случае преобладания фиброзного остеита [Pierides A. et al., 1978].

Больным, у которых 1αOHD3 остается неэффективным, показано применение 25ОHD3, способствующее в этих случаях новообразованию кости и увеличению фронта минерализации [Fornier A. et al., 1979].

Другие производные витамина D3 — 24,25-дигидроксихолекальциферол, 5,6-трансхолекальциферол, 5,6-транс-25-гидроксихолекальциферол не нашли широкого применения в клинике. Наоборот, имеются данные о том, что 24,25-дигидроксихолекальциферол в дозе 16 и 64 мкг/сут не улучшает всасывания кальция у больных с уремией [Szymendera J. et al., 1978].

Больным с ХПН у которых терапевтическими методами не удается прекратить развитие остеодистрофии, показана субтотальная паратиреоэктомия. Другими показаниями к операции являются персистирующая гиперкальциемия, ишемические некрозы кожи и тканей, непереносимый кожный зуд. При зуде рекомендуется сначала испробовать консервативное лечение — повышение концентрации кальция в диализирующем растворе, холестирамин [Silverberg D. et al., 1977] и другие методы, а только при отсутствии эффекта прибегать к паратиреоэктомии. Однако ишемические некрозы служат показанием к немедленному оперативному вмешательству.

Гипеpкальциемия (концентрация кальция в сыворотке выше 2,74 ммоль/л), сохраняющаяся в течение 3 мес у больных, не получающих метаболитов витамина D3, не потребляющих избыточного количества кальция и не использующих диализирующий раствор с высоким его содержанием, признак вторичного гиперпаратиреоидизма и показание к операции. Особенно это относится к больным, подготовленным к пересадке почки, поскольку в посттрансплантационном периоде гиперкальциемия может усилиться.

У больных с прогрессирующей, несмотря на лечение, остеодистрофией концентрация кальция в сыворотке сохраняется на верхней границе нормы, уровень фосфора в сыворотке высокий, произведение концентраций кальция и фосфора у этих больных превышает 65. Небольшие дозы метаболитов витамина D резко усиливают гиперкальциемию. В этих условиях залогом успешного лечения является паратиреоэктомия. Обычно во время операции удаляют 3 из 4 паратиреоидных желез, а иногда и часть оставляемой железы. Немедленно после операции у больных резко падает уровень кальция в сыворотке (у больных, получающих препараты витамина D, это снижение может задержаться на несколько дней), что иногда сопровождается тетанией, нередко с множественными переломами костей.

В связи с этим в послеоперационном периоде больным назначают кальций (до 4—6 г элементарного кальция), препараты витамина D: ДТС (иногда до 2 мт) или l,25(OH)2D3 (по 0,5—2 мкг в день), чтобы поддерживать уровень кальция в сыворотке не ниже 2 ммоль/л, сеансы гемодиализа проводят против диализирующего раствора с высоким содержанием кальция (2 ммоль/л). Стремятся избегать резких изменений pH во время гемодиализа, поскольку алкалоз способствует судорожному припадку. Непосредственно после операции снижается концентрация фосфора в сыворотке, что требует уменьшения дозы гидроокиси алюминия. Сохраняющийся низкий уровень фосфора (менее 1,3—1,6 ммоль/л) в сыворотке замедляет peминеpaлизaцию скелета.

Первые 6 мес после операции содержание кальция и фосфора в сыворотке нужно исследовать еженедельно. Дозы кальция и препаратов витамина D со временем можно уменьшить.

Сразу после удаления паращитовидных желез у больных исчезают боли в костях и увеличивается мышечная сила. Рентгенологические признаки фиброзного остеита, а также метастатическая кальцификация исчезают в течение нескольких месяцев. У больных с массивной эктопической кальцификацией вследствие резорбции кальцификатов уровень кальция в сыворотке после операции поддерживается близким к нормальному даже без соответствующей терапии.

Уменьшению очагов эктопической кальцификации способствует фосфонат натрия — синтетический аналог пирофосфата; его можно назначать и больным, которым паратиреоэктомия не показана [Zucchelli P. et al., 1978].

Клиническая нефрология
под ред. Е.М. Тареева
Похожие статьи
показать еще
 
Урология