Патогенез хронической почечной недостаточности

30 Августа в 10:01 2767 0


Несмотря на разнообразие этиологических факторов, в почках при развитии ХПН обнаруживаются более или менее стереотипные изменения, при которых утрачивается морфологическое своеобразие исходного заболевания и начинают преобладать склеротические процессы, приводящие к уменьшению популяции действующих нефронов. Клинически выраженная картина ХПН соответствует снижению их численности до 30— 10%, а при терминальной уремии величина нефронной популяции составляет менее 10% нормы. 

R. Platt (1952) предположил, что популяция сохраняющихся при уремии нефронов гомогенна, а N. Bricker (1960) на этом основании развил теорию "интактных нефронов", согласно которой в сморщенной почке в условиях осмотического диуреза нормально функционируют остающиеся гипертрофированные нефроны, компенсирующие в известной степени функцию погибших. 

М. Я. Ратнер и соавт. (1977) считают, что действующие при уремии нефроны неполноценны в структурном и функциональном отношении, поэтому их неправильно называть интактными, а учитывая недостаточность компенсаторного усиления экскреции ряда ионов, — даже адаптированными. 

Не подлежит, однако, сомнению, что происходящие в организме при уремии сдвиги определенным образом влияют на деятельность почек, облегчая выполнение экскреторной функции. Например, Е. Boumendil-Podevin и соавт. (1975) обнаружили в сыворотке больных уремией индоксил-сульфат, отсутствующий у здоровых лиц, который ингибирует, как выяснилось транспорт уратов в канальцах и тем самым способствует их выведению. 

При ХПН нарушаются выделительная, кровоочистительная и регулирующая состав внутренней среды организма, сыворотки (плазмы) крови, в первую очередь гомеостатическая, функции почек. Нарастает задержка в крови азотистых продуктов обмена — мочевины, мочевой кислоты, аминокислот, креатинина, гуанидина, фосфатов и сульфатов, которые организм не в состоянии выделять иным, внепочечным, путем. 

Накоплением мочевины в крови отчасти объясняется нарушение коагуляции при уремии (при даче мочевины внутрь добровольцам отмечались снижение адгезивности пластинок и удлинение времени кровотечения). 

Избыток мочевины вызывает головную боль, оглушение, апатию, мышечную слабость и утомление, а в больших дозах, как и креатинин, снижает толерантность глюкозы, утилизацию ее эритроцитами [Balestri P. et al., 1970]. С задержкой мочевой кислоты можно связать уремические артриты (отложение кристаллов уратов в синовии). 

Метилгуанидин, метаболическим предшественником которого является креатинин, в эксперименте на собаках при длительном отравлении вызывает ряд свойственных уремии нарушений кроветворения, нервной системы и обмена — гипорегенераторную анемию с укорочением жизни эритроцитов и повышением гемолиза, тромбоцитопению, периферические нейропатии, повышение содержания триглицеридов, снижение холестерина и кишечного всасывания кальция [Giovanetti S. et al., 1970; Balestri P. et. al., 1970]. Гуанидин-янтарная кислота резко нарастает в крови, моче и ликворе при тяжелой ХПН (в моче до 0,282 ммоль/л и более при норме менее 0,160 ммоль/л), способствуя геморрагическому диатезу [Cohen В., 1970]. 

Наряду с прогрессированием имеющейся гипокальциемии, связанной с нарушением всасывания в кишечнике кальция, резистентного к витамину D, происходит также задержка фосфатов, которая ведет к значительному поражению костной системы. Этому способствует отчасти сопутствующая гиперплазия и даже образование аденом паращитовидных желез, развитие вторичного гиперпаратиреоидизма и остеодистрофии с возможностью метастатических кальцинатов необычной локализации (особенно при пролонгированном хроническим гемодиализом состоянии уремии) в стенках сосудов, глазах, клетчатке и т, д., вызывая боли, расстройства движения, зрения и т. д. 

Нарастание содержания в крови фенолов и других близких продуктов кишечного гниения также является показателем степени уремической интоксикации. 

При ХПН задерживаются в организме, откладываясь в тканях, коже и т. д. многие другие продукты обмена, например урохромы мочи, многие лекарственные и другие чужеродные вещества, проявляя токсическое действие и сообщая своеобразную окраску коже. 

Выделение воды, электролитов (минералов) нарушается более сложным образом. При ХПН почки, как правило, в состоянии выделять полностью воду, натрий, калий, магний, железо и т. д. при поступлении их в организм в количествах, необходимых для нормальной деятельности органов (в частности, натрий для обеспечения волемии, оптимальной для работы почек, сердечного выброса, калий также для регулярной деятельности сердца, почек и т. д.). Достаточная почечная элиминация происходит и при резко сниженной КФ благодаря значительному понижению канальцевой реабсорбции натрия, фосфатов и т. д., отчасти вследствие высокой концентрации в клубочковом фильтрате мочевины — физиологического осмотического мочегонного, а также отчасти вследствие атрофии канальцевого эпителия. 

Для прогрессирующей ХПН характерны полиурия как показатель деятельности немногих еще сохраняющихся нефронов и изостенурия из-за низкой концентрации в моче мочевины. Такая полиурия влечет за собой избыточное выделение натрия, нередко с гипонатриемией (однако у 1/3 больных реабсорбция преобладает над дефицитом фильтрации и возможна задержка натрия). Содержание натрия, так же как и калия, в организме при ХПН обычно снижено. Повышение калия характерно для ХПН при хроническом пиелонефрите. Наиболее стойко нарушенной оказывается сниженная секреция канальцами ионов водорода и органических кислот при избыточном осмотическом диурезе и выделении бикарбонатов, что является причиной уремического метаболического ацидоза. 

При полиурии с избыточным выделением натрия и наличии уремического ацидоза сходят отеки, что может иметь место у больных нефротическим или смешанным нефритом. 

Таким образом, понятие ,,уремия“ (мочекровие), предложенное французом P. Piorry (1848) и включавшее наряду с обычным уремическим отравлением (uremie seche) и задержку в крови хлоридов натрия (chloruremie, по терминологии французских клиницистов), до известной степени правильно и в этом, более широком, толковании.

Правильнее, вероятно, в состоянии терминальной ХПН, терминальной уремии, подчеркивать неустойчивость таких важнейших физиологических констант, как содержание в крови натрия, калия, кальция и т. д., своеобразную пойкило- или гетеронатриемию, волемию, гетеротонию, возможность развития на этом фоне обезвоживания, коллапса, т. е. невозможность при таком состоянии почек поддержания гомеостаза внутренней среды организма. 

Помимо выделительной, при ХПН страдает и кроветворная функция почек. В почках найден митохондриальный фермент (легкой фракции), который в неизмененной плазме продуцирует эритропоэтин. Этот фермент может быть обнаружен у здоровых лиц в плазме и моче в повышенном количестве в ответ на тканевую гипоксию и способен в течение нескольких минут ускорить синтез РНК в клетках — предстадиях эритроцитов. 

Азотемическая анемия — это прежде всего следствие выпадения способности почек синтезировать эритропоэтин, но все же при длительной гипоксической стимуляции почки восстанавливают в какой-то степени образование эритропоэтина. Для гипорегенераторной „анемии брайтиков“ с относительной ретикулопенией характерно сохранение реактивности лейкоцитарного ростка. Почечный эритропоэтин не определяется в крови после нефрэктомии у животных и человека и при сохранении жизни благодаря гемодиализу, но восстанавливается с трансплантацией органа. Анемия при ХПН может иметь компонент внутрисосудистого гемолиза со снижением сывороточного гаптоглобина при более тяжелом гемолизе. 

При ХПН обычно сохраняется прессорная функция почек с повышенной гранулярностью клеток ЮГА даже в сморщенных почках, ренинемией и высокой артериальной гипертонией с чертами злокачественной в случаях пре- и терминальной уремии. В плазме при уремии, по-видимому, имеется недостаток нормального (почечного происхождения) ингибитора или избыток акцелератора реакции ренина на его субстрат. D. Black (1970) даже называют гипертонию „одним из самых важных ядов уремии”. 


Совершенно очевидно, что гипертония, хотя отчасти и носит компенсаторный характер, вызывает гипертрофию и дистрофию сердца, поражение глазного дна и артериолиты с фибриноидными изменениями, уремические (злокачественно-гипертонические) деструктивные поражения органов, например прободение ileum [Kincaid-Smith P., 1967, и др.]. В редких случаях высокая рениновая гипертония сохраняется и при гемодиализе с близкой к норме натриемией, волемией и азотемией при фактически прекратившейся выделительной функции собственных почек больного (когда и диурез падает до 300—400 мл и ниже). Лишь после бинефрэктомии с исчезновением ренинемии нормализуется давление, а вслед за тем размеры сердца, ЭКГ и глазное дно. 

При ХПН нарушаются все виды обмена и функция разных органов, главным образом по типу общей дистрофии, изменения электролитов, сосудистой и клеточной проницаемости и, следовательно, измененной активности многих ферментов, кининов и т. д. Так, нарушается обмен углеводов, глюкозы, чаще с понижением толерантности и повышением содержания в крови иммунореактивного инсулина. При инкубации в уремической сыворотке срезов коры почек снижается синтез компонентов коэнзима А. 

Может наступить и спонтанная гипогликемия (уремическая) при сниженном печеночном гликогенолизе и неогликогении или более длительной циркуляции и активности инсулина. Этим объясняют уменьшение проявлений диабета с развитием ,,диабетической почки”, при которой описаны и случаи спонтанной (без введения лекарственного инсулина) гипогликемии. Нарушение обезвреживающей, барьерной функции печени ведет к повышению активности многих эндогенных и лекарственных гормонов и других активных веществ. В частности, при введении больным различных медикаментов в результате нарушений фармакодинамики увеличивается опасность интоксикации, чему способствует и измененная выделительная функция почек. 

При ХПН снижается всасывание в кишечнике кальция (одна из причин гипокальциемии), некоторых аминокислот, повышается выделение в кишечнике креатинина, а также удаление с фекалиями калия (при клубочковой фильтрации менее 5 мл/мин) независимо от содержания калия и натрия в пище, введения мочегонных и т. д. 

Уремическая гипонатриемия вызывает, как обычно, повышенную альдостеронемию и альдостеронурию с артериальной гипертонией, тенденцией к сохранению натрия и непостоянным повышением коэффициента K/Na мочи. 

В нарушении обмена веществ при ХПН может иметь значение и более прямое воздействие больных почек. Таково, возможно, избирательное повышение триглицеридемии (особенно при хроническом диализе). 

Общая уремическая дистрофия клинически выражается в гипотермии (особенно отчетливой нередко в последние дни перед смертью), снижающей потребность ткани в кислороде и одновременно повышающей захват (аффинитет) гемоглобином кислорода [Dill D., 1968], в снижении основного обмена, склонности к инфекциям, протекающим нередко без лихорадки латентно (как и при алиментарной дистрофии), к инфекции мочевых путей, в частности с обнаруживаемым на вскрытии пиелонефритом, в ослаблении нервно-психических, нервно-вегетативных реакций на стрессовые раздражения (vita minima). 

При ХПН снижена и иммунная реактивность, о чем можно судить по клиническим и лабораторным признакам. 

У больных ревматоидным артритом, системной волчанкой, ревматизмом с развитием поражения почек и особенно ХПН подавляются лихорадочная реакция, суставные проявления, кожная сыпь.

Wilson и соавт. (3965) у 68 больных, с ХПН, обследованных перед пересадкой почек, обнаружили лимфопению, снижение у 45 из них замедленной кожной гиперчувствительности к ряду антигенов, у 42 — немедленного типа кожной реакции, у 10 — продукции антител к S. typhosa, а у 11 больных — инволюцию вилочковой железы (при тимэктомии). В пробе Медавара на тканевую совместимость лимфоциты больных уремией необычно часто давали отрицательную реакцию. 

У большей части больных хронической уремией оказываются сниженными иммуноглобулины, особенно IgM, бласттрансформация лимфоцитов и свойства комплементарной системы [Scheurlen P. et al., 1969]. 

При экспериментальной уремии у кроликов запаздывало отторжение кожного трансплантата, у морских свинок подавлялись реакция пассивной кожной анафилаксии и феномен Артюса. У крыс ингибиция иммунологического пневмонита снижалась при введении нефротоксической сыворотки. Легочную реакцию предупреждала предварительная инъекция элюата фракции фильтрата мочевых белков крысы сквозь колонку сефадекса G = 200. 

Наблюдаемые при ХПН изменения различных органов и систем пытаются связать с действием различных уремических токсинов. Помимо мочевины и метилгуанидина, в качестве уремических токсинов рассматриваются фенолы, полиамины, индолы, гуанидинсукциниловая и β-аминоизобутиловые кислоты, миоинозитол и другие субстанции, задерживающиеся в крови при уремии и способные при введении животным вызывать те или иные симптомы, напоминающие уремические. 

Смягчение или исчезновение у больных под влиянием лечения гемодиализом диспепсического, геморрагического и других симптомов, кожного зуда и т. д. привело к заключению, что вещества, их вызывающие, имеют относительную молекулярную массу до 5000, поскольку более крупные субстанции не проходят через полупроницаемую мембрану. Однако отсутствие корреляции между уровнем в крови мочевины, креатинина, мочевой кислоты и других низкомолекулярных веществ и состоянием больных, а также регрессирование при перитонеальном диализе уремической полинейропатии, несмотря на более высокий уровень в крови больных азотистых шлаков, позволило предположить, что уремические токсины обладают более крупной молекулярной массой, чем, например, мочевина, и лучше выводятся через перитонеальную, чем через целлофановую мембрану. 

В дальнейшем было показано, что клиренс витамииа B12 (мол. м. 1400) и инулина (мол. м. 5000) при перитонеальном диализе действительно в несколько раз выше, чем во время гемодиализа, а из сыворотки и мочи больных уремией были выделены пептиды с относительной молекулярной массой от 1000 до 3000, способные ингибировать трансэпителиальный транспорт натрия, утилизацию глюкозы тканями, фагоцитоз, образование бластов лимфоцитами и т. д. Эти данные позволили сформулировать гипотезу о «средних» молекулах как основных уремических токсинах [Babb A. et al., 1972], которая пользуется широким признанием, 

В настоящее время разработаны аналитические методы выделения не только „средних” молекул, но их подфракций, обладающих различными токсическими свойствами; производятся специальные мембраны с повышенной проницаемостью для „средних” молекул, а с учетом их образования в организме, выделения с мочой и через гемодиализатор создаются номограммы для индивидуального гемодиализа (диализный индекс), разработаны новые виды терапии — гемофильтрация и гемосорбция способствующие быстрой элиминация этих молекул, в сочетании с гемодиализом успешно используемые для лечения больных с ХПН. 

Продолжаются поиски и универсального уремического токсина, роль которого в последнее время все чаще приписывают паратгормону. С его избыточной продукцией связывают зуд, развитие анемии, неврологических расстройств, липидных сдвигов, импотенции, костных нарушений и т. д. [Massry Sh. et al., 1978]. 

Таким образом, патогенез ХПН не ограничивается задержкой азотистых шлаков, на чем обычно делают акцент, или, как представляют некоторые авторы, почечно-печеночной недостаточностью, поражением почек, сердца и мозговых сосудов (гипертония), а уремический яд как изолированное химическое вещество не выделен. Вероятно, уремия имеет индивидуально различный патогенез.

Клиническая нефрология 
под ред. Е.М. Тареева
Похожие статьи
показать еще
 
Урология