Патогенез генетических и врожденных нефропатий

04 Сентября в 12:24 953 0


В последние годы в нефрологии параллельно происходят два процесса: изменение структуры заболеваний почек и эволюция наших представлений о нефропатиях [Игнатова М. С., Вельтищев Ю. Е., 1978; Royer Р., 1978]. От момента появления классических работ Bright более чем столетие внимание врачей фиксировалось на манифестных в клиническом отношении формах почечной патологии. 

В последние годы указывается на изменение характера течения нефрита [Тареев Е. М., 1972; Культепина О. С., 1975]. Скрытое начало заболевания почек, латентное, прогрессирующее течение создают сложности для диагностики. В то же время прогностически торпидно протекающие нефропатии оказываются столь же неблагоприятными, как и некоторые манифестно начавшиеся [Sakai Т., 1977]. 

Возникает вопрос, связано ли изменение характера течения почечной патологии с экзогенными факторами или зависит от изменения генетической структуры популяции. В последнее десятилетие подчеркивается, что удельный вес тяжелой наследственной патологии в структуре общей заболеваемости увеличивается за счет уменьшения инфекционной патологии, туберкулеза, ревматизма [Ивановская Т. Е., Гусман Б. С., 1972]. 

В связи с загрязнением внешней среды популяционная генетика настаивает на контроле за генетическим фондом человека [Дубинин Н. П., 1978]. Однако мутагенные влияния внешней среды не столь значительны в настоящее время, чтобы непосредственно связать наблюдаемые сдвиги в структуре патологии только с изменением генотипа. Сравнительный анализ данных популяционной генетики и популяционной тератологии показывает, что не следует противопоставлять генетические и средовые воздействия, так как последние могут проявлять свое действие при наличии генетической предрасположенности [Carter С., 1976]. 

Общие тенденции в патологии отчетливо проявляются в данных нефрологической клиники. Более 35% детей страдают наследственными и врожденными заболеваниями почек (табл. 1), причем не учтено, что вторичный пиелонефрит связан у большинства больных либо с обструктивной уропатией, имеющей врожденный характер, либо с дизметаболическими нарушениями, связанными с определенными генетическими влияниями в семье, т. е. цифра занижена. Необходимо также иметь в виду, что при гистологическом исследовании почечной ткани у детей с различной патологией, включая нефрит, связанный с геморрагическим васкулитом, могут выявляться отчетливые признаки почечного дизэмбриогенеза (табл. 2). Проявления тканевого почечного дизэмбриогенеза могут быть основой гломерулопатий [Клембовский А. И., 1980]. 

Таблица 1
Частота различных нефропатий (по данным НИИ педиатрии и детской хирургии МЗ РСФСР за 1971 —1980 гг.)

Нозологические группы

Всего больных

абс. число

%

Наследственные и врожденные

в том числе:

500

30,7

наследственный нефрит

132

26,4

тубулопатии

23

4,6

почечные дисплазии

76

15,2

дизметаболические нефропатии

165

33,0

аномалии органов мочевой системы (без пиелонефрита)

 41

8,2 

нефропатии при хромосомных болезнях

5

1,0

другие

58

11,6

Приобретенные

в том числе:

1131

69,3

ГН (включая больных с почечным дизэмбриогенезом)

 351

31,0 

пиелонефрит (включая обструктивный)

656

58,0

интерстициальный нефрит

37

3,3

нефрит при геморрагическом васкулите и СКВ

24

2,1

другие

63

5,6

Итого...

1631

100,0


Таблица 2
Частота обнаружения признаков нарушения дифференцировки почечной ткани при различных нефропатиях

Нозологическая форма

Кол-во биопсий1

Частота при­знаков диз­эмбриогене­за ткани

Дисплазия почек

19

1,0

Наследственный нефрит

12

0,67

Приобретенный ГН

43

0,48

Нефрит при геморрагическом васкулите

4

0,75

Сочетанные формы поражения почек

10

0,6

Другие нефропатии

5

0,2

¹ Включено 3 случая исследования материала, полученного при вскрытии.

Почечный тканевый дезэмбриогенез нередко сочетается с парциальной недостаточностью гуморального и клеточного иммунитета [Стефани Д. В., Вельтищев Ю. Е., 1977]. Состояние предрасположенности к развитию патологии расшифровывается в последнее время с позиции взаимосвязи генов гистосовместимости и иммунного ответа [Петров Р. В., 1976]. 

Установлено, что гены, определяющие силу иммунного ответа (Ir-гены), сцеплены с геном гистосовместимости (тканевой принадлежности). Различным тканевым фенотипам по системе HLA соответствует разная экспрессивность Ir-генов, по крайней мере в определенных органах, в том числе и почках. Этим объясняется факт предрасположенности к развитию прогрессирующих воспалительных заболеваний в зависимости от тканевой принадлежности организма по системе HLA. В частности, высокий риск мембранозной гломерулопатии свойствен лицам с HLA, DRW3 [Glassock R., 1981]. НС с атопическими реакциями значительно чаще встречается у лиц с HLA В12-типом гистосовместимости, чем в среднем с популяции [Thomson P. et al., 1976]. IgA — нефропатия характерна для лиц с BW35 [Канатбаев А. Б. и др., 1981]. 

Наследственно обусловленные нарушения мембранного транспорта в клетках канальцевого эпителия проявляются как первичные тубулопатии, при которых имеются дефекты транспортных белков либо ферментов энергетического обмена. Генные мутации при тубулопатиях приводят к полному выпадению синтеза молекулы мембранного белка-носителя или к изменениям его активного центра. При этом активный транспорт вещества оказывается недостаточным, вследствие чего развивается тот или иной вариант тубулопатии. 

Первичные тубулопатии в нефрологической клинике встречаются относительно редко, но вторичные, сходные с ними состояния представляют серьезную проблему. Дизметаболические нефропатии, проявляющиеся оксалатно-кальциевой кристаллурией, среди наследственных и врожденных нефропатий составляют более 22% (табл. 3). Наследственная предрасположенность к мембранолизу в одних семьях и семейная нестабильность клеточных мембран как полигенный признак отмечены при клинико-генетических исследованиях [Юрьева Э. А., 1979]. Семейный характер нарушения функции и структуры мембран при нефропатиях с оксалатно-кальциевой кристаллурией четко выявляется на основании исследования с мочой азотистых компонентов фосфолипидов (рис. 1). 

Таблица 3
Характер течения нефропатий у детей (по данным отдела нефрологии НИИ педиатрии и детской хирургии МЗ РСФСР за 1971 —1978 гг.)
Нозологическая группаЧисло больныхСлучайное
обнару-
жение
Торпидное
прогрессирующиее
течение
Развитие
ХПН

 

% к числу больных каждой группы

Гломерулонефрит

285

6,3

21,5

3,1

Пиелонефрит

557

43,0

35,7

1,0

Интерстициальный нефрит

25

13,0

8,0

3,0

Нефрит при СКВ, геморрагическом васкулите

18

5,6

100,0

11,1

Наследственный нефрит

120

83,0

61,7

4,2

Тубулопатии

21

84,6

96,1

38,1

Почечные дисплазии

49

77,3

82,5

46,9

Дизметаболические нефропатии

109

38,0

28,4

0,9

Семейные нефропатии

39

36,4

51,3

2,7

Нефропатии при хромосомных болезнях

4

100,0

100,0

25,0

Амилоидоз почек

4

75,0

100,0

50,0

Другие

163

37,0

26,9

4,3

Всего...

1394

40,2

33,6

4,8


Фрагмент родословной больного Б., 8 лет. Мочекаменная болезнь. I — характер заболевания в семье; 1 — мочекаменная болезнь; 2 —другие заболевания почек; 3 — сердечно-сосудистые заболевания; 4 — желудочно-кишечные заболевания; 5 — смерть; II — биохимические сдвиги; а — гипероксалурия; б — экскреция этаноламина; в — не исследовались
Рис. 1. Фрагмент родословной больного Б., 8 лет. Мочекаменная болезнь. 
I — характер заболевания в семье; 1 — мочекаменная болезнь; 2 —другие заболевания почек; 3 — сердечно-сосудистые заболевания; 4 — желудочно-кишечные заболевания; 5 — смерть; 
II — биохимические сдвиги; а — гипероксалурия; б — экскреция этаноламина; в — не исследовались

При изучении патогенеза врожденных нефропатий следует учитывать, что на ранних этапах формирования органа оказывают влияние как мутантные гены, так и многочисленные воздействия внешней среды. К ним относятся химические, термические агенты, ионизирующая радиация, некоторые медикаменты, вирусные инфекции, микробные токсины [Дыбан А. П., 1966]. 

Известно также, что не столько характер повреждающего агента, сколько период, в который он воздействует на плод, играют роль в развитии врожденной аномалии органа. В связи с этим чрезвычайно важна детальная информация о состоянии здоровья женщины в так называемые критические периоды формирования органов (по Светлову П. Г.). Для органов мочевой системы такими критическими тератогенными периодами оказываются 32—50-й день беременности [Coerttler К., 1966]. Заболевания беременных в этот промежуток времени могут оказать неблагоприятное воздействие, прежде всего создавая условия для нарушения естественных барьеров и трансплацентарного перехода повреждающих агентов. Эмбриопатии почек могут проявиться в виде анатомической или гистологической аномалии строения органа вплоть до тяжелой почечной дисплазии.

Если повреждающий агент продолжает оказывать воздействие по окончании эмбрионального периода, т. е. начиная с 11-й недели жизни плода, то может развиться фетопатия. Фетопатиям различных органов свойственны гиперпластические процессы, но при почечных фетопатиях на определенных этапах фетального периода возможна задержка формирования развития органа с появлением признаков гипоплазии почки [Клембовский А. И., 1978]. Однако при морфобиоптическом исследовании почечной ткани нередко бывает трудно провести дифференциальную диагностику между эмбрио- и фетопатиями, особенно в случаях выраженных вторичных изменений, которые появляются в почке по мере прогрессирования нефропатии. Только зная этапы формирования различных участков мочевой системы, можно ретроспективно представить, в какой интервал времени произошел срыв нормальной дифференцировки почечной структуры. 

Тератогенное воздействие могут оказывать некоторые вирусы. Экспериментальные исследования свидетельствуют, что повреждающее действие на плод свойственно герпес-вирусу [Crocker V. et al., 1975]. Безусловно, не всегда вирусная инфекция оказывается тератогенным агентом. При изучении феномена интеграции генома вирусов и клеточных геномов установлено, что вирусы могут встраиваться в клеточную мембрану и превращать клетки в своеобразные гетеротрансплантаты для иммунокомпетентных органов только при определенных условиях [Жданов В. М. и др., 1975]. 

Клинико-вирусологические исследования показывают, что у детей с наследственными и врожденными нефропатиями, проявляющимися дизэмбриогенезом почечной ткани, обнаружение вируса парагриппа III типа, в биологических жидкостях более чем в 4 раза превышает контрольные данные. 

Следует отметить, что у некоторых детей с почечной дисплазией парагриппозные антигены обнаруживаются в повторных пробах вне зависимости от наличия интеркуррентных заболеваний и состояния больного, т. е. связаны, по-видимому, с персистированием вирусов [Лозовская Л. С. и др., 1978]. Не следует, конечно, переоценивать роль «вертикальной передачи» вируса от матери плоду. Однако необходимо предупреждать беременную о целесообразности профилактики вирусных заболеваний, особенно в первые недели и месяцы беременности.

Патогенез заболевания в семье и у каждого ее члена может зависеть от превалирующего влияния генетических, тератогенных факторов, что требует обязательного индивидуального анализа. 

Таня и Оксана Г. — однояйцевые близнецы по данным акушерского анамнеза, однотипности параметров дерматоглифики, стигм дизэмбриогенеза к антигенам крови, поступили для обследования в возрасте 7 лет. Девочки от третьей беременности, протекавшей с токсикозом. Брат матери страдает мочекаменной болезнью (рис. 2). У матери на протяжении последних лет постоянная потеря белка с мочой до 200 мг/сут, экскреция лейкоцитов до 8•10 в 9 степени/л за сутки. При рентгенологическом исследовании у нее выявлен мегакалиоз, обструкции по ходу моче точников, повышение подвижност правой почки, равномерное уменьше ние площади обеих почек на 22% по сравнению с нормой (рис. 3). 

Фрагмент родословной семьи Г. Семейный дизэмбриогенез с проявлениями гипопластической дисплазии у близнецов.
Рис. 2. Фрагмент родословной семьи Г. Семейный дизэмбриогенез с проявлениями гипопластической дисплазии у близнецов.

Рентгенологическая картина почек у семья Г. Слева направо: брат, мать, близнецы Т. и О.
Рис. 3. Рентгенологическая картина почек у семья Г. Слева направо: брат, мать, близнецы Т. и О.

Отец и брат девочек здоровы. В 6-летне возрасте при оформлении в детский сад у обеих девочек обнаружены микропротеинурия, эритроцитурия. В местной больнице Т. поставлен диагноз гематурической формы нефрита а О. (у нее отмечалась и лейкоцитурия) — пиелонефрит. Лечение делагидом Т. и антибактериальными препаратами О. на протяжении 6 мес улучшения не дало. У девочек 10 внешних стигм дизэмбриогенеза, постоянная сосудистая гипотония, оксалатно-кальциевая кристаллурия, снижение антикристаллообразующей способности мочи, повышение относительной плотности ее до 1,032; в моче определяются в значительных количествах эганоламин, фосфоэтаноламин, цилиатин. 

Изменен аминокислотный спектр крови и мочи. Отмечено снижение розеткообразующих клеток. У обеих девочек обнаружено увеличение оксилизин-гликозидов в моче при нормальном соотношении дисахаридной и моносахаридной фракций, что говорит о нарушении метаболизма коллагеноподобных субстанций, составляющих структуру БМ и соединительной ткани [Дайхин Е. И., 1979]. При экскреторной урографии у обеих девочек обнаружено уменьшение размеров почек, выявлены соматические стигмы дизэмбриогенеза. 

Гистологическое исследование почечных биоптатов, проведенное одновременно у близнецов, обнаружило признаки гипопластической дисплазии (Игнатова М. С., Клембовский А. И., 1978] Имелись незначительные вторичные изменения в виде атрофии дистальных канальцев, расширения мезангиальных площадок, очажков лимфогистиоцитарной инфильтрации интерстиция. Электронно-микроскопическое изучение почечных биоптатов выявило неравномерное истончение БМ, укорочение педикул подоцитов и другие признаки, характерные для изменений ультратонкой структуры при гипопластической дисплазии.

Таким образом, случайное выявление и торпидное течение нефропатии, наличие почечной патологии у матери и ее брата, множественность внешних и соматических стигм дизэмбриогенеза, морфологические признаки гипопластической дисплазии почек позволили поставить диагноз семейного почечного дизэмбриогенеза с явлениями гипопластической дисплазии у близнецов. Наличие дизметаболических расстройств в семье, патологии почек у матери заставляет предположить, что, кроме генетической предрасположенности к почечному заболеванию, имело место тератогенное воздействие дизметаболических расстройств при внутриутробном развитии плодов.

Клиническая нефрология 
под ред. Е.М. Тареева
Похожие статьи
показать еще
 
Урология