Патогенез амилоидоза

03 Сентября в 11:38 2959 0


Хотя патогенез амилоидоза, как и причины преимущественного поражения при нем некоторых органов, остаются не вполне ясными, все же имеющиеся данные позволяют понять многие звенья развития этого сложного заболевания. В настоящее время обсуждаются четыре основные теории патогенеза амилоидоза. По теории локального клеточного генеза [Teilum G., 1954] в амилоидообразовании можно выделить две фазы: предамилоидную и собственно амилоидную. 

Еще до выявления амилоида в ретикулоэндотелиальной системе наблюдаются пролиферация и плазмацитарная трансформация с образованием пиронинофильных клеток, богатых РНК. В собственно амилоидной фазе происходит подавление пролиферации клеток ретикулоэндотелия, характерной для иммунного ответа, истощение пиронинофильных клеток; появляются клетки, дающие ШИК-реакцию. 

Теория локального клеточного генеза разъясняет ряд фактов, известных из клинико-экспериментальных наблюдений. В частности, с позиций этой теории можно объяснить избирательность поражения элементов ретикулоэндотелиальной системы при вторичном амилоидозе, прежде всего областей, наиболее активных в функциональном отношении: маргинальных зон фолликулов селезенки, синусоидов печени. Данная теория указывает также место образования белков и гликопротеидов амилоида. Существенным аргументом в ее пользу являются работы, в которых достаточно убедительно показано образование амилоида в культуре ткани. 

Теория диспротеиноза, или органопротеидоза, рассматривает амилоид как продукт извращенного белкового обмена. С позиций этой теории основное звено в патогенезе амилоидоза — диспротеинемии с накоплением в плазме грубо-дисперсных белковых фракций и анормальных белков — пара-протеинов. Растворимый предшественник амилоида — гликопротеин, углеводная часть которого сульфатирована, формируется главным образом в плазматических клетках пульпы селезенки. Продуцируемый клетками эндотелия сульфатированный мукополисахарид (в основном хондроитинсерная кислота) образует с этим гликопротеином уже нерастворимый комплекс — амилоид. Гиперфибриногенемия может быть также условием образования амилоида. Многие моменты этой теории опровергаются полученными в последние годы данными.

Согласно мутационной теории, которой придерживается ряд исследователей, в том числе В. В. Серов и И. А. Шамов (1977), различные варианты амилоидоза развиваются в результате мутационного образования особого клона амилоидобластов (например, под влиянием длительной стимуляции при вторичном амилоидозе), мутации гена (при генетическом и старческом амилоидозе) или опухолевой мутации (параамилоидоз, амилоидоз опухолей, локальный амилоидоз). 

Иммунологическая теория амилоидоза [Löschke Н., Letterer Е., 1927—1932] дала толчок к дальнейшему, более целенаправленному, изучению иммунитета, которое показало, что иммунологические механизмы, несомненно, играют важную роль в формировании амилоида. 

Амилоидоз при хронических воспалительных и инфекционных заболеваниях у людей, экспериментальный амилоидоз, вызванный повторной стимуляцией, амилоидоз у гипериммунизированных лошадей [Хургина, 1957] указывает на значение нарушений гуморального иммунитета в его развитии. С помощью антиглобулиновых сывороток было выявлено отложение γ-глобулинов в амилоидных массах (Шехопин Б. В., 1966; Меllors R., Ortega L., 1956], хотя не было уверенности, что этот γ-глобулин является одним из основных компонентов амилоидного вещества, или позже агрегируется с ним. 

P. Ranlov (1967) обнаружил резкое снижение способности к формированию циркулирующих антител в пиронинофильной фазе и постепенное восстановление этой функции в амилоидной фазе. Эти результаты подтвердил J. Abruzzo (1971), который пришел к выводу о возможном вторичном участии плазматических клеток в патогенезе амилоидоза. Им же было высказано предположение о патогенетическом значении при амилоидозе нарушения синтеза антител. В. В. Серовым и Ю. Н. Зубжицким (1971) было показано в эксперименте изменение антителообразования у мышей с казеиновым амилоидозом: вместо нормальной 7S-фракции глобулинов в сыворотке животных появляется 19S-фракция глобулинов. 

При изучении качественного состава иммуноглобулинов в сыворотке отмечалось снижение IgG у больных различными формами амилоидоза в зависимости от стадии процесса. При экспериментальном амилоидозе уровень сывороточных иммуноглобулинов снижается в пиронинофильной стадии с возвращением к нормальному уровню в амилоидной стадии процесса. 

При исследовании иммуноглобулинов крови нами была обнаружена тенденция к повышению IgG при первичном амилоидозе (в половине случаев) и IgM — при вторичном; при наследственном амилоидозе (периодическая болезнь) эти показатели практически не отличались от нормы. Изменения в содержании χ- и λ-цепей иммуноглобулинов выявлены только при первичном амилоидозе (в половине наблюдений преобладали иммуноглобулины типа χ, в половине — типа λ). Выявленное постоянное отклонение соотношения χ/λ свидетельствует о наличии парапротеина, хотя и в незначительном количестве. 

Существенно меняя иммунную реактивность, возникновение амилоидоза сопровождается особенно отчетливо изменениями со стороны реакций клеточного иммунитета, прежде всего со стороны его Т-системы. Так, при амилоидозе обнаруживаются лимфопения с обеднением лимфоцитами всех лимфоидных органов (вилочковая железа, селезенка, лимфатические узлы, кишечник), отсутствие реакции «трансплантат против хозяина» со стороны клеток селезенки мышей, которым вводился казеин. 

У животных с казеиновым амилоидозом отсрочено отторжение кожного лоскута, что, вероятно, свидетельствует о дефекте у них клеточного иммунитета. Однако не исключено, что этот дефект может быть спровоцирован введением больших доз казеина. Поэтому важны эксперименты, показавшие, что у мышей линии A/Snell со спонтанным амилоидозом отторжение лоскута также отсрочено по сравнению с контролем [Кузнецова О. П., 1976]. 

При исследовании количества Т-клеток у больных различными формами амилоидоза выявляется статистически достоверное его снижение по сравнению с донорами, практически одинаковое для всех форм амилоидоза и не зависящее от стадии болезни. Количество В-клеток также, снижается у больных всеми формами амилоидоза. Оценка функционального состояния Т-клеток по ответу на стимуляцию фитогемагглютинином (ФГА) свидетельствует о значительном снижении индекса стимуляции (до 22,1 при первичном и 24,8 при вторичном амилоидозе против 96,5 у здоровых лиц [Хасабов Н. Н., 1978]. 


Представляют интерес данные, полученные при изучении влияния сыворотки больного амилоидозом или амилоидных фибрилл, на митогенный ответ лимфоцитов донора. Отмечено угнетение ответа на ФГА — индекс стимуляции снижался в присутствии сыворотки больного амилоидозом и амилоидной фибриллы соответственно до 11,5 и 6,4, что подтверждает выраженность изменений Т-клеточного иммунитета при амилоидозе. Действие на митогенный ответ лимфоцитов донора проявляется в одинаковой степени в присутствии сыворотки больного как вторичным, так и первичным амилоидозом. 

Обнаружено снижение количества Т-клеток как при казеиновом, так и при спонтанном амилоидозе, причем это снижение наступает еще до появления амилоида в тканях. При введении вместе с казеином иммуностимулятора — левамизола отмечается менее выраженное снижение количества Т-клеток, сопровождающееся меньшей степенью поражения органов амилоидозом (например, в селезенке при 20 инъекциях казеина амилоид был обнаружен только по ходу ретикулярной стромы фолликулов, в то время как в контрольной группе селезенка имела типичный «сальный» вид [Хасабов Н. Н., 1978]. Таким образом, подобно другому иммуностимулятору — тимозину [Денисов В. Н. и др., 1977; Scheinberg М. et. al., 1976] левамизол в эксперименте вызывает замедление развития амилоидоза, которое идет параллельно восстановлению показателей клеточного иммунитета. 

Результаты изучения показателей фагоцитоза также подтверждают большую заинтересованность реакций клеточного иммунитета в развитии амилоидоза. Значительные изменения характеризуют практически все фазы фагоцитоза — прилипание, поглощение, переваривание. При всех формах амилоидоза резко снижается показатель аттракции; вместо свойственного норме снижения фагоцитарного числа к 120-й минуте инкубации у больных амилоидозом отмечается его нарастание. Эти закономерности характеризуют все формы амилоидоза и мало меняются в зависимости от стадии нефропатии [Мухин Н. А. и др., 1980]. 

Все эти данные, полученные группой исследователей [Мухин Н. А. и др., 1979], четко подтверждают участие в амилоидогенезе клеточного иммунитета. При этом существенное значение имеет прежде всего уменьшение количества Т-лимфоцитов, иногда достигающее крайних степеней, что может быть использовано при дифференциальной диагностике, например в случаях хронического ГН. Одно только резкое снижение числа Т-клеток в периферической крови может объяснить функциональную недостаточность этой системы, подтверждаемой косвенно реакцией бластной трансформации лимфоцитов (РБТЛ) на ФГА. 

Обнаружена также однотипность этих изменений при различных клинических вариантах амилоидоза, что свидетельствует об общности ряда звеньев их патогенеза. Возникновение изменений клеточного иммунитета в самых ранних стадиях процесса, подтверждаемое экспериментальными данными о снижении количества Т-клеток еще до явных морфологических признаков болезни, постоянно низкий уровень клеточных реакций при дальнейшем накоплении амилоида, позволяют считать недостаточность клеточного иммунитета важнейшим условием развития амилоидоза. 

Полная идентичность выявленных реакций при всех формах амилоидоза, включая наследственный, как и однотипность изменений при казеиновом и спонтанном амилоидозе у животных, позволяет предположить возможность инициальной роли этих изменений и вероятность их генетической обусловленности. Последняя касается и фагоцитарной активности макрофагов, снижение которой может приводить к угнетению резорбции выпадающего амилоида. 

Изменения в Т-системе иммунитета приводят к снижению контролирующего ее влияния на функцию В-клеток, в том числе белково-синтетическую. На основании уменьшения количества В-клеток, несущих на своей поверхности нормальные иммуноглобулины, можно предположить, что в общем пуле В-лимфоцитов увеличивается число клеток, синтезирующих либо отдельные фрагменты молекулы иммуноглобулина (λ,- или χ-цепи), либо белок-предшественник амилоида (SAA), или другие белки, идущие на построение амилоида. Появление в крови предшественника амилоида, а затем и амилоидных фибрилл в тканях ведет к дальнейшему угнетению Т-клеточной системы иммунитета, замыкая порочный круг и обусловливая прогрессирование процесса. 

Следующим этапом в амилоидогенезе следует считать нарушение равновесия процессов синтеза и резорбции амилоида (диссоциация между фракцией амилоидобластов и амилоидокластов). Это может быть связано также с генетическим дефектом в этой системе и, в частности, с дефектом протеолитических ферментов, что обусловливает образование белка амилоидных фибрилл с последующей их агрегацией с сывороточными белками и выпадением амилоида в тканях. 

Представленная концепция патогенеза амилоидоза [Мухин Н. А. и др., 1979] может оказаться полезной с точки зрения терапевтических воздействий — ограничение применения цитостатиков, изучение влияния иммуностимулирующих препаратов. Очевидно, что исследование иммунитета при амилоидозе в широком плане имеет большое практическое значение, например для оценки условий, определяющих процессы резорбции амилоида, влияния иммуноактивных веществ (КС, цитостатики и т. п.), прогнозирования выживаемости почечных трансплантатов у больных амилоидозом. 

В этой связи представляют интерес исследования, посвященные выяснению особенностей резорбции амилоида в организме амилоидного и интактного реципиента с учетом роли трансплантационного иммунитета [Сура В. В. и др; 1974; Серов В. В. и др., 1974].

Клиническая нефрология 
под ред. Е.М. Тареева
Похожие статьи
показать еще
 
Урология