Наследственная амилоидная нефропатия

04 Сентября в 10:50 1157 0


Среди наследственных форм поражения почек имеется довольно большая, неоднородная по своим клиническим проявлениям, группа семейного амилоидоза, в основе которого лежит тяжелая нефропатия. Можно выделить три основных варианта генетически обусловленной амилоидной нефропатии: первый связан с периодической болезнью, второй включает амилоидную нефропатию, сочетающуюся с высокой гипертонией, а третий объединяет случаи амилоидоза с преимущественным поражением почек, протекающие с различными аллергическими проявлениями. При первом варианте отмечается аутосомно-рецессивная, а при втором и третьем — аутосомно-доминантная формы наследования. 

Первый вариант

Поражение почек при периодической болезни, как правило, связано с амилоидозом, возникающим у 26—41% больных (табл. 1) и приводит к летальному исходу чаще до 40-летнего возраста. Существенно отсутствие зависимости между частотой, выраженностью, длительностью, характером клинических проявлений периодической болезни и развитием амилоидоза, а также распространенность заболевания среди жителей Средиземноморского бассейна (в наших наблюдениях 88% больных —армяне). 

Н. Heller и соавт. (1961) объясняют амилоидоз и периодическую болезнь генетически обусловленным нарушением метаболизма, возможностью существования двух самостоятельных генетических проявлений. При I фенотипе первыми возникают атаки периодической болезни, затем может присоединиться амилоидоз. При II фенотипе амилоидоз является первым признаком заболевания, а затем присоединяются приступы периодической болезни. Возможны случаи, проявляющиеся только атаками периодической болезни или только амилоидозом. 

Клинические наблюдения, в том числе наши, подтверждают эту концепцию. Заболевают мужчины и женщины примерно одинаково часто. Начинается болезнь у половины больных до 10 лет, а к 30 годам заболевает 84—93%. Длительность течения нефропатии после начальных ее проявлений составляет от 3 мес до 26 лет. Период доклинической стадии, которая может быть выявлена лишь с помощью пункционной биопсии, весьма разнообразен — от 5 до 45 лет. 

Протеинурическую стадию мы делим на: 
1) период перемежающейся протеинурии (длительностью от 8 до 13 лет); 
2) период стойкой протеинурии (продолжительностью от 1 года до 18 лет). 

НС в основном не отличается от такового другой этиологии, имеет длительность от 2 мес до 6 лет, протекает волнообразно с обострениями и ремиссиями чаще всего переходит в уремическую стадию, продолжительность которой от 5 мес до 6 лет. Изменения глазного дна и артериальная гипертония, которая редко достигает высокой степени и не отличается стабильностью, наблюдается у Уз больных с выраженной почечной недостаточностью. Приводим длительно прослеженное наблюдение. 

Таблица 1
Некоторые сведения о поражении почек при периодической болезни (сводные данные)
Ав-
то-
ры
и
год
В
с
е
г
о

б
о
л
ь
н
ы
х
Частота
поражения
почек
Сро-
ки
раз-
ви-
тия
неф-
ро-
па-
тий
от
на-
ча-
ла
бо-
лез-
ни
Длительность нефропатии
ч
и
с
л
о

б
о
л
ь
н
ы
х
%
из
них
в
воз-
рас-
те
до
40
лет
до-
кли-
ни-
чес-
кая
ста-
дия
про-
те-
ину-
ри-
чес-
кая
ста-
дия,
го-
ды
неф-
ро-
ти-
чес-
кая
ста-
дия
уре-
ми-
чес-
кая
ста-
дия
от
на-
ча-
ла
по-
чеч-
ных
про-
яв-
ле-
ний
Н.
Heller
et
al.,
1961




Е.
Sohar
et
al.,
1967




Соб-
ствен-
ные наб-
лю-
де-
ния, 1978
141








470








200
47








125








82
33








26,5








41
93,5








90








82
От
2
до
18
лет




С
рож-
де-
ния
до
30
лет


С
8
мес
до 45 лет
17
(1
боль-
ной)





6,21
(2 боль-
ных)





5,45
(8 боль-
ных)
От
8
до
18





От
2
до
10





От
1
до 13
От
2
мес
до
6
лет



От
6
мес
до
5
лет



От
5
мес
до
5
лет
От
2 до
4
лет





От
6
мес
до 6
лет




От
5
мес
до
5 лет
От
3
мес
до
10
лет



От

мес
до
13
лет



От
5
мес
до
26 лет


В семье двое из четырех членов второго поколения (родные сестра и брат) и двое из трех членов третьего поколения (двоюродные брат и сестра — дети больных родителей) болели торакоабдоминальной формой периодической болезни, возникшей в возрасте 10—20 лет. Течение болезни было стереотипное. На 10—15-м году от начала заболевания появилась протеинурия, обусловленная амилоидозом почек (подтверждено биопсией и данными вскрытия), затем развивались умеренно выраженный НС и уремия, приводящая к смерти через 25—41 год от начала заболевания и через 15—18 лет от начала протеинурии. 

Пробандом была 59-летняя армянка. В 19-летнем возрасте у нее начались приступы торакалгий, которые расценивались как рецидивирующий сухой плеврит. В течение 3 лет торакалгии были еженедельно, затем стали реже и прекратились совсем. Последующие 18 лет считала себя здоровой (в этот период родила двух девочек, старшая из которых страдала периодической болезнью и умерла от уремии через 29 лет от начала заболевания). После 18-летней ремиссии, когда больной было 40 лет, впервые возникли абдоминалгии „шквального” течения на протяжении 3 мес. После этого был 5-летний период благополучия, сменившийся опять серийными приступами болей в животе, послужившими поводом к аппендэктомии и холецистэктомии. 

В последующие годы абдоминалгии возникали один раз в месяц или 3—4 раза в год. Через 26 лет от начала заболевания отмечена протеинурия, которая 7 лет спустя достигла 15‰. Тогда же обнаружены признаки НС (небольшие отеки, холестерин 11,83 ммоль/л, общий белок 69 г/л, альбуминов 30%, α2-глобулинов 18,3%, γ-глобулинов 22,4%). В крови постоянно СОЭ 40—25 мм/ч, в период приступов — нейтрофильный лейкоцитоз, периодически повышалось АД до 220/110 мм рт. ст. 

На 38-году от начала заболевания и на 12-м — после обнаружения протеинурии стала явной недостаточность почек (относительная плотность мочи 1,010—1,012, КФ 47 мл/мин, креатинин сыворотки крови 0,35 ммоль/л, Нb 93 г/л). В это время приступы периодической болезни прекратились. Еще через 3 года наступил терминальный период (клубочковая фильтрация 1,62 мл/мин, креатинин сыворотки крови 1,07 ммоль/л, холестерин 4,42 ммоль/л, НЬ 65 г/л). Больная умерла от уремии на 41-м году заболевания периодической болезнью и на 15-м — от начала протеинурии. 

При гистологическом исследовании подтвержден амилоидоз с преимущественным поражением почек (амилоидно-сморщенная почка). Все клубочки, за исключением боуменовой капсулы, заполнены амилоидом, отложения которого обнаружены также в артериолах, мелких артериях, БМ атрофичных и спавшихся канальцев. В селезенке, печени, поджелудочной железе, надпочечниках, языке, желудочно-кишечном тракте, легких, сердце амилоид обнаружен главным образом в артериолах и капиллярах. 

Несмотря на генерализованный характер амилоидоза при периодической болезни, клинические проявления его в основном связаны с поражением почек, поэтому обнаружение протеинурии (транзиторной, следовой) всегда настораживает. Среди лабораторных данных, в основном неспецифичных, отражающих степень активности асептического воспаления серозных оболочек (в период приступов болезни) или недостаточность функции, главным образом почек, заслуживает внимания постоянно высокий уровень в сыворотке фибриногена, белка АА (основной компонент амилоидных фибрилл), IgM, ацетилхолина, гистамина, серотонина, в меньшей степени показателей активности симпатико-адреналовой системы, ферментов нейтрофилов при снижении признаков иммунной активности. 

Надежным подтверждением диагноза амилоидоза является биопсия тканей при соответствующей окраске и поляризационной микроскопии. Наиболее информативна биопсия почки и слизистой оболочки прямой кишки, выявляющая амилоид соответственно у 87 и 75% больных. При биопсии почки в доклинической стадии может обнаруживаться картина мембранозного поражения капилляров клубочков, без признаков отложения амилоида [Виноградова О. М., 1973]. 

В последующие годы, как показали собственные наблюдения, развивается типичный амилоидоз. Это позволяет ранние морфологические изменения считать предамилоидными и рассматривать их как неспецифические, сходные с начальными морфологическими изменениями при нефритах. Важно отметить также, что у некоторых лиц, страдающих периодической болезнью, кроме микрогематурии, может быть макрогематурия различной длительности, что связано, вероятно, с поражением сосудов амилоидом. В этих случаях мы наблюдали развитие амилоидоза через 6—30 лет. Таким образом, макрогематурию при периодической болезни правомочно рассматривать как предвестник амилоидоза. 

Расположение, ультраструктура амилоида в почках при периодической болезни идентичны вторичному и экспериментальному амилоидозу. В других органах амилоид откладывается преимущественно в мелких сосудах, капиллярах, не давая ярких клинических признаков и не влияя на прогноз заболевания. 

В литературе встречается описание случаев периодической болезни в семьях, где наряду с амилоидозом наблюдалась глухота [Mamon Н., 1968] с передачей этих признаков по рецессивному или доминантному типу (что правильнее рассматривать как ложно-доминантный) при высокой пенетрантности гена или как проявление гомозиготного состояния. Подобные примеры свидетельствуют о разнообразии фенотипических вариантов в пределах этой группы наследственного амилоидоза. 

Второй вариант

Впервые описай В. Ostertag (1950), позже — S. Weiss и D. Page (1973), F. Аlexander и Е. Atkins (1975) и др. Во всех случаях ведущими являлись прогрессирующая почечная недостаточность, гипертония, нередко гематурия, спленомегалия. Этнической избирательности не наблюдалось. Возраст, в котором начинается заболевание, варьирует от 10 до 40 лет с длительностью течения его от 3 до 26 лет. Больные умирают от уремии. На вскрытии во всех случаях обнаруживают генерализованный амилоидоз с поражением мелких сосудов всех органов. Особенно тяжело страдают клубочки почек и стенки почечных сосудов. 

Третий вариант

Описан в 1936 г. Е. Maxwell и D. Kimbell, а более подробно — Т. Muckle и М. Wells (1962), О. М. Виноградовой и соавт. (1969, 1975) и др. Наиболее распространен и встречается, по-видимому, на всех континентах. Развивается заболевание в детском или юношеском возрасте. Основные клинические признаки: разнообразные аллергические проявления (уртикаркая или полиморфная сыпь, отек Квинке, нередко сопровождающиеся лихорадкой, абдоминалгией, диспепсическими расстройствами, гепатолиенальным синдромом, лимфаденопатией, артромиалгией; наблюдаются также рецидивирующий иридоциклит, эозинофильные инфильтраты в легких и т. д.), возникающие от неизвестных причин и проходящие спонтанно через 2—7 сут с последующей ремиссией различной длительности. 

Несколько позже (ко второму десятилетию жизни) у многих развиваются прогрессирующая глухота, амилоидоз почек, который и является причиной смерти больных от уремии в возрасте 20—59 лет. Кроме основных проявлений, у некоторых членов семьи встречаются глаукома, косоглазие, утолщение кожи, гипогонадизм, эпилепсия, деменция, полиневрит, гиперглицинурия и др. 

На вскрытии во всех случаях находят генерализованный амилоидоз с преимущественным поражением клубочков и сосудов почек. G. Lagrue и соавт. (1972) при исследовании внутреннего уха выявили отсутствие спирального (кортиева) органа, чувствительного эпителия, атрофию улиточного нерва и окостенение мембран. 

Наглядным примером третьего варианта наследственной амилоидной нефропатии является наше 15-летнее наблюдение за четырьмя поколениями русской семьи, состоящей из 15 человек. Только у четверых не имелось признаков болезни (из второго поколения — у 20-летнего юноши, погибшего на войне, из третьего поколения —у 28-летней женщины и 2 детей 3 и 6 лет из четвертого поколения). Независимо от пола болезнь начиналась в детском и юношеском возрасте и лишь у одного — в 37 лет. Клиническая картина характеризовалась рецидивирующими с различной частотой аллергическими проявлениями (полиморфные высыпания, отек Квинке, артромиалгии, абдоминалгии, сопровождавшиеся диареей), часто с лихорадочной реакцией, лимфаденопатией, гепатолиенальным синдромом, умеренным нейтрофильным лейкоцитозом, гипергаммаглобулинемией, повышенной СОЭ. 

У 1 больного были неврологические симптомы, напоминающие сирингомиелию, и у одного — глухота. Через 7—35 лет от начала заболевания появлялись протеинурия, НС, еще через 3—7 лет — почечная недостаточность и наступала смерть от уремии в возрасте до 40 лет во втором поколение и до 30 лет — в третьем. В настоящее время из 11 пораженных лиц 9 умерли от почечной недостаточности. На вскрытии обнаружен генерализованный амилоидоз с преимуществ венным поражением почек (амилоидно-сморщенная почка). 

Пробандам являлась девочка 15 лет, страдавшая с годичного возраста перидически возникающими приступами лихорадки с повышением температуры до 40 °С, болями в животе, тошнотой, рвотой, жидким стулом. При этом пальпация живота оставалась возможной, мышечной защиты не отмечалось. Нередко обострения болезни сопровождались лимфаденопатией, болями в мышцах и суставах, эритематозными высыпаниями. В это время отмечались умеренная гипохромная анемия, лейкоцитоз (до 10 Г/л), повышенная СОЭ (30—40 мм/ч), увеличение α2-глобулинов (до 17,5%) и γ-глобулинов (до 25%). 

Длительность острого периода 1½—2 нед. Лечение противовоспалительными, в том числе стероидными, препаратами малоэффективно. С наступлением ремиссии все лабораторные показатели нормализовались. Рецидивы болезни возникают 4—5 раз в год, отличаясь друг от друга набором признаков, длительностью и тяжестью проявлений. На 15-м году заболевания впервые выявлена протеинурия (до 2,5 г/сут) при нормальной относительной плотности мочи. 

При биопсии почек, печени, десны обнаружен амилоид. Лечение делагилом, сырой печенью, аскорбиновой кислотой улучшило самочувствие, прекратило приступы. Из лабораторных показателей стойкой оставалась лишь протеинурия, которая медленно нарастала и через 9 лет развился НС. Спустя еще 3 года больная умерла от уремии. 

В данном случае диагноз амилоидоза был установлен при жизни и подтвержден биопсией тканей. Важно знать и помнить о существовании различных вариантов наследственного амилоидоза, тем более такого распространенного, как третий вариант наследственной амилоидной нефропатия. 

Лечение амилоидоза, особенно наследственных форм, — задача сложная, поскольку неизвестны метаболические дефекты, определяющие развитие амилоида. Однако наш опыт свидетельствует о положительном действии аминохинолинов на аллергические проявления в третьем варианте амилоидной нефропатии, некоторой задержке прогрессирования амилоидоза. Отчетливо положительный эффект мы наблюдаем при постоянном приеме от 0,5 до 2 мг колхицина (колхамина) в случае приступов периодической болезни, что свидетельствует о возможности предупреждения амилоидоза у этих больных. 

В 1974 г. L. Kedar и соавт. в эксперименте на мышах отметили задерживающее влияние колхицина на развитие амилоидоза, а P. Nimoityn и соавт. (1976), М. Ravid и соавт. (1977) в клинических условиях подтвердили возможность обратного развития амилоидоза у лиц с амилоидозом при периодической болезни и с первичным амилоидозом, получающих колхицин по 1,5—2 мг ежедневно на протяжении 10—30 мес. Механизм действия колхицина (колхамина) еще не ясен. Помимо противовоспалительного и мембраностабилизирующего свойства, предполагается ингибирующее влияние на образование амилоидных фибрилл. В случае терминальной почечной недостаточности у больных амилоидозом применение гемодиализа считали противопоказанным. 

В 1971 г. A. Cohen и соавт., а также многие другие, помимо гемодиализа, производили трансплантацию почек с хорошим результатом. При этом в трансплантате спустя 2 года, а по данным М. Benson и соавт. (1977) — через 4 года, отложений амилоида не отмечалось. Однако эти случаи требуют более тщательного изучения, учитывая, что трансплантации почек сопутствует длительное применение иммунодепрессантов, как известно, стимулирующих образование амилоида.

Клиническая нефрология 
под ред. Е.М. Тареева
Похожие статьи
показать еще
 
Урология