Морфогенез амилоидоза

03 Сентября в 11:19 1662 0


Представления о морфологии амилоидогенеза претерпели значительные изменения в связи с новыми данными о природе и структуре амилоидного вещества. Руководствуясь имеющимися в настоящее время данными, прежде всего экспериментальными, можно считать [Серов В, В., Тихонова Г. Н., 1976], что морфогенез амилоидоза складывается из следующих звеньев
1) клеточные трансформации ретикулоэндотелиальной системы, предшествующие появлению клона клеток-амилоидобластов; 
2) синтез амилоидобластами основного компонента амилоида — фибриллярного белка (фибрилл), 
3) агрегация фибрилл амилоида; 
4) соединение агрегированных фибрилл с белками и гликопротеинами плазмы, а также с кислыми гликозаминогликанами ткани и образование сложного гликопротеина-амилоида.  

Клеточные трансформации ретикулоэндотелиальной системы, предшествующие появлению амилоидобластов, составляют сущность предамилоидной стадии, которая хорошо изучена лишь при вторичном амилоидозе человека и экспериментальном амилоидозе. Предамилоидная стадия — пиронинофильная стадия [Teilum G., 1956, 1964], характеризующаяся плазматизацией органов ретикулоэндотелиальной системы, прежде всего селезенки, костного мозга, лимфатических узлов, печени. Однако скопления пиронинофильных клеток в этой стадии можно встретить и в других органах (клубочки почек, перибронхиальная соединительная ткань, строма миокарда и пр.).

На основании электронно-микроскопического исследования селезенки, печени и почек при экспериментальном амилоидозе можно считать, что клеточные трансформации ретикулоэндотелиальной системы в предамилоидной стадии обусловлены двумя классами клеток — плазматическими и лимфоцитоподобными, гематогенная природа которых не вызывает сомнений [Баранов В. Н., 1973; Грицман А. Ю., 1974]. 

В селезенке в конце предамилоидной фазы наряду с гиперплазией ретикулоэндотелиальных элементов наблюдается уменьшение лимфоидных элементов в фолликулах; то же отмечается и в других лимфатических органах. Это уменьшение связывают с избирательной элиминацией тимусзависимых лимфоцитов [Hardt F., Claesson М., 1972; Scheinberg М. et al., 1975]. Опыты, в которых при экспериментальном амилоидозе использовали цитостатики и рентгеновское облучение, свидетельствуют, что из разрушающихся пиронинофильных клеток (возможно, Т-лимфоцитов) выделяется фактор, «настраивающий» элементы ретикулоэндотелия (макрофаги) на синтез амилоидного белка [Hardt F., Claesson М., 1972]. 

Синтез фибриллярного белка амилоида клетками мезенхимального происхождения [Баранов В. Н., 1973; Zucker-Franklin D., Franklin E., 1970] можно считать доказанным, но единого мнения о том, какие клетки продуцируют фибриллярный белок амилоида, нет. Ведущим звеном амилоидогенеза М. Scheinberg (1978) считает активацию макрофагальной системы и поликлональную (или моноклональную) стимуляцию В-клеток, вызванные амилоидогенными стимуляторами. Однако четких данных о принадлежности макрофагов или В-клеток к синтезу фибрилл амилоида нет [Benson М. et al., 1977]. 

Одни авторы считают макрофаги источником фактора, индуцирующего амилоидогенез [Scheinberg М., 1978], другие — отводят макрофагам роль амилоидпродуцирующих [Hardt F., Claesson М., 1972] или фибриллообразующих клеток [Cohen А., 1976]. В последнем случае предполагается, что макрофаги поглощают растворимый предшественник амилоида, который в процессе гидролиза преформируется в фибриллы, экскретируемые из клеток как непереваренные остатки [Ruinen L., 1976].

Считается, что существует явный параллелизм между уменьшением фагоцитирующей активности клеток и формированием амилоида [Zschiesche W., 1972; Hardt F., Ranlov P. 1976]. Ряд авторов предполагают, что ответственными за синтез фибрилл амилоида являются фибробласты [Shibolet S., 1967]. U. Runne и С. Orfanos (1977), изучая первичный амилоидоз кожи и симптоматические его формы, пришли к выводу, что амилоид в этих случаях продуцируется «неправильно программированными» фибробластами. 

По мнению этих авторов, фибробласты кожи способны синтезировать в физиологических условиях коллаген, эластин, гликозамингликаны, а при патологических состояниях — фибриллярные компоненты амилоида, гиалин и другие вещества. 

Помимо фибробластов, синтез фибрилл амилоида связывают и с эндотелиальными клетками [Cohen А., 1965]. Показан, например, синтез амилоидных фибрилл в культуре эндотелиальных клеток синусоидов амилоидного животного [Iwata Т., 1972]. 

В последнее время появляется все больше фактов в пользу того, что при некоторых формах амилоидоза фибриллы амилоидного вещества строятся плазматическими клетками, синтезирующими иммуноглобулины. С. Kjeldsberg и соавт. (1977) наблюдали внутриклеточное образование амилоида в миеломных клетках при миеломе легких цепей типа χ. Большая часть клеток миеломы при иммунофлюоресцентном исследовании давала свечение только в случае применения антисыворотки к легким цепям типа χ. Электронно-микроскопические данные позволили считать причастными к образованию амилоидных фибрилл пластинчатый комплекс и лизосомы. 

Вопрос о причастности того или иного вида клеток к синтезу фибрилл амилоида при различных формах и типах амилоидоза не решен. Есть все основания считать, что фибриллы амилоида продуцируются камбиальными элементами мезенхимального происхождения, которые названы амилоидобластами [Серов В. В. и др., 1974]. 

Источником амилоидобластов могут стать клетки-предшественники разных специализированных мезенхимальных структур органов и тканей. Структурно-функциональные особенности их в значительной мере определяют «происхождение» амилоидобластов. В роли амилоидобластов селезенки чаще всего выступают дифференцированные ретикулярные клетки, к цитоплазматической мембране которой тесно прилежат, а местами и сливаются с ней фибриллы амилоидной субстанции [Баранов В. Н., 1973; Серов В. В., Тихонова Г. Н., 1976]. 

По мнению большинства авторов [Iwata Т., 1972; Eguchi Т., 1977], фибриллярный белок амилоида в печени синтезируют в основном звездчатые ретикулоэндотелиоциты, они же способны фагоцитировать экстрацеллюлярные фибриллы. В почечных клубочках отложения фибрилл амилоида чаще всего обнаруживаются в мезангии; в роли амилоидобласта выступает мезангиальная клетка. 


Исследования В. В. Серова и соавт. (1976, 1977), Т. Schiragama и A. Cohen (1967) показали, что при экспериментальном амилоидозе амилоидобласты почечных клубочков больше всего напоминают активные мезангиальные клетки. В инвагинатах цитоплазмы этих клеток, где плазматическая мембрана не прослеживается, происходит сборка фибрилл амилоида. 

Некоторые авторы [Клембовский А. И., Игнатова М. С., 1970; Schirahama Т., Cohen А., 1967] связывают продукцию амилоидных фибрилл в почечных клубочках с эндотелиальными клетками. F. Uohino (1967) предполагает следующую модель образования фибрилл в клетке: амилоидный белок синтезируется в гранулярной эндоплазм этической сети, транспортируется в пластинчатый комплекс, где связывается с полисахаридами; образующиеся здесь везикулы сливаются с лизосомами, в которых под действием ряда факторов происходят полимеризация белка и образование фибрилл, экскретируемых в межклеточное пространство. 

Другие авторы считают, что фибриллы амилоида формируются из поступающего в клетку растворимого белка-предшественника [Shirahama Т., Соnеn А., 1973] или фагоцитируемых фрагментов разрушенных клеток, вероятно, синтезирующих растворимый амилоидный белок [Kazimierczak J., 1972]. В связи с этим важно отметить возможность образования амилоидных фибрилл под действием лизосомных энзимов [Glenner G. et al., 1971].

Полагают, что именно в фаголизосомах происходит образование фибрилл при участии гидролитических ферментов, показана тесная связь между лизосомами и инвагинатами цитоплазмы с фибриллами амилоида [Shirahama Т., Cohen А., 1975]. Считают, что цитоплазматические инвагинаты, наполненные фибриллами, являются результатом экскреторного процесса. 

Агрегация фибрилл амилоида зависит от ряда гуморальных и тканевых (клеточных) факторов. Среди гуморальных факторов большое значение придают дисульфидным связям и сульфгидрильным группам. При этом исходят из известного факта, что амилоид содержит большое количество дисульфидных связей и активных сульфгидрильных групп [Kozlowski Н., Hrabowska W., 1970], которым отводится важная роль в механизме агрегации белков в стабильные макроструктуры. Показано, что введение тиоловых препаратов, блокирующих свободные SH-группы белковых молекул, препятствует их агрегации в фибриллы и, таким образом, задерживает образование амилоида [Тареев Е. М., Корнеева Т. С., 1970]. 

При агрегации фибрилл амилоида, которые являются аномальным белком, закономерны клеточные реакции резорбции этого белка — реакции фибриллоклазии (амилоидофибриллоклазии). Возникает как бы единоборство синтеза фибриллярного белка амилоида и его резорбции (единоборство амилоидобластов и амилоидокластов). Оно заканчивается в пользу синтеза фибриллярного белка амилоида, что объясняется развитием толерантности к амилоидному белку [Cathart Е. et al., 1971; Cathart Е. et al., 1972; Matsumoto V., 1972]. 

Эти положения подтверждаются в экспериментах при трансплантации амилоидной селезенки под капсулу почки интактным и амилоидным мышам [Серов В. А. и др., 1974; Серов В. В., Тихонова Г. Н., 1976], а также при имплантации крысам подкожно кусочков амилоидной почки быка [Gryes Е., Castano М., 1977], в которых прослежены тонкие механизмы резорбции амилоида. Показано, что основным механизмом резорбции амилоида является фагоцитоз его макрофагами. Динамика амилоидоклазии документирована появлением в цитоплазме макрофагов (амилоидокластов) включений различных типов, отражающих этапы «переваривания» фибриллярного белка амилоида. 

Образование амилоидного вещества, т. е. соединение фибрилл амилоида с белками и гликопротеинами плазмы и кислыми гликозамингликанами ткани, представляет значительный этап амилоидогенеза и происходит вне клеток, в тесной связи с волокнами соединительной ткани — ретикулярными либо коллагеновыми (Missmahl Н., Garni I., 1964; Sohar Е. et al., 1967]. Это объясняют качественными различиями предамилоидных гуморальных субстанций и разной долей непосредственного участия различных волокон в формировании амилоида. 

Не исключено, что отношение амилоидной субстанции к разным волокнам связано с участием различных клеток (плазматическая, ретикулярная клетка или фибробласт) в построении фибриллярного белка амилоида. Эти данные послужили основанием для выделения двух видов амилоида (амилоидоза) в зависимости от отношения его к фибриллярным структурам соединительной ткани — периретикулярного и периколлагенового [Heller Н. et al., 1964; Missmahl Н, Gafni I., 1964]. 

На заключительном этапе амилоидогенеза исключительное значение приобретает повышение сосудисто-тканевой проницаемости, что облегчает соединение фибриллярного белка амилоида и гликозаминогликанов ткани с белками и гликопротеинами плазмы крови и определяет присутствие в амилоиде гематогенных «добавок». 

Об этом свидетельствуют данные экспериментов. У мышей обнаружены задержка амилоидоза на фоне гепарина и прогрессирование его при введении гиалуронидазы; введение гистамина стимулирует, а антигистаминного препарата (пипольфен), наоборот, тормозит развитие амилоидоза [Грицман А. Ю., 1974]. Повышение сосудисто-тканевой проницаемости при амилоидозе косвенно подтверждает частое обнаружение в амилоиде фибриногена — фибрина и содержащих комплемент иммунных комплексов [Еганян Г. А., 1978; Schulz R., Mildrom F., 1973], фиксация которых сама по себе способствует развитию плазматического пропитывания ткани. 

Таким образом, морфогенез амилоидоза достаточно сложен, причем не все его этапы изучены одинаково.

Клиническая нефрология 
под ред. Е.М. Тареева
Похожие статьи
показать еще
 
Урология