Классификация амилоидоза и структура амилоида

03 Сентября в 10:33 2727 0


Успехи в изучении амилоидоза позволили внести ряд уточнений в его классификацию. Используя принцип наличия или отсутствия «причинного» заболевания, лежащий в основе более ранних классификаций, современные авторы [Серов В. В., 1972; Heller Н., 1964, 1966] прежде всего выделяют вторичный амилоидоз — клинически наиболее изученную форму болезни. 

Несмотря на возросшие возможности лечения ряда заболеваний, ведущих к развитию амилоидоза, число больных вторичным амилоидозом остается значительным. По данным клиники, руководимой Е. М. Тареевым, среди 2500 больных, находившихся в нефрологическом отделении за последние 10 лет, больные амилоидозом составляли 6,6%. Из этих больных значительная часть (примерно 1/3) — лица с длительно рецидивирующими хроническими нагноительными процессами (остеомиелит, бронхоэктатическая болезнь, абсцесс легкого), которым своевременно не проводилось радикальное лечение. Хотя эти заболевания по-прежнему занимают важное место среди «причин» амилоидоза, общая структура приводящих к нему болезней несколько изменилась. 

Так, если в 1951 г. нами было описано как казуистическое наблюдение 3 больных ревматоидным артритом с амилоидозом почек, то среди 101 больного гистологически подтвержденным вторичным амилоидозом, наблюдавшихся нами в последние 10 лет, больные ревматоидным артритом составили 31,7%, т. е. столько же, сколько больные хроническими нагноительными процессами. Если иметь в виду большую распространенность ревматоидного артрита, в том числе и болезни Бехтерева, часто осложняющихся амилоидозом, актуальность рассматриваемой проблемы очевидна. 

Интересно, что при таких заболеваниях соединительной ткани, как дерматомиозит, СКЛ, СКВ, амилоидоз казуистически редок. Так, И. Е. Тареева (1972), как и О. Wegelius (1956), описывает только один случай амилоидоза среди детально изученных 200 больных СКВ. В последние годы, как уже упоминалось, отмечено учащение случаев развития амилоидоза при таких болезнях, как неспецифический язвенный колит, опухоли почек, желудочно-кишечного тракта, лимфогранулематоз. 

Мы наблюдали 25 больных морфологически подтвержденным амилоидозом, который носил паранеопластический характер. Из них у 14 был выявлен лимфогранулематоз, у 7 — опухоль почек, у 2 — менингиома, у 1 — хемодектома, у 1 — хронический лимфолейкоз [Мухин Н. А. и др., 1930]. 

Семейные (наследственные, генетические) формы амилоидоза стали интенсивно изучаться лишь в последние годы. Среди них в нашей стране привлекла внимание периодическая болезнь, наблюдаемая у армян, евреев, арабов и характеризующаяся аутосомным наследованием по рецессивному типу. Изучение этого заболевания было начато в нашей клинике в 1959 г. За последние годы под нашим наблюдением находилось 150 человек с периодической болезнью; при этом амилоидоз почек выявлен у 62 (41,3%); большинство из них умерло от уремии. Амилоидоз возникал обычно на фоне периодической болезни (I фенотип), реже предшествовал приступам периодической болезни (II фенотип); иногда амилоидоз был первым и единственным проявлением заболевания. 

Менее известны в нашей стране другие формы генетического амилоидоза. Это касается прежде всего португальского типа, описанного впервые в 1939 г. С. Andrade и встречающегося у лиц португальского происхождения. Знание этой формы может приобрести практическое значение для советских врачей в связи со все более расширяющимися контактами со странами Латинской Америки, Африки, Юго-Западной Европы. 

Заболевание, наследуемое по аутосомному доминантному типу, характеризуется периферической нейропатией, начинающейся с нижних конечностей, расстройствами болевой и температурной чувствительности, нарушением функции кишечника, иногда изменением внутрисердечной проводимости, импотенцией. Отложения амилоида обнаруживаются во многих органах, в основном в стенках мелких сосудов и нервах. Аналогичный вариант семейного амилоидоза описан в Японии. Представляет интерес, что в одном из районов Японии (Кишу), где встречались эти больные, в XVI веке существовали португальские фактории. 

Известны и другие формы генетического нейропатического амилоидоза — амилоидоз, описанный J. Rukavina и соавт. (1956) с поражением верхних конечностей, в основном кистей (так называемый карпальный синдром), помутнением стекловидного тела, прослеженный в семье швейцарского происхождения, и сходный вариант в семье немецкого происхождения — с аутосомным доминантным типом наследования [Mahlaudji М. et al., 1969]. 

В последние годы описан ряд других форм семейного амилоидоза с поражением нервной системы. Так, финские авторы [Meretoja J. et al., 1969] наблюдали амилоидоз с атрофией роговицы и краниальной нейропатией, позже скандинавские авторы [Godmmandsson G., 1972] описали четыре поколения исландской семьи (всего 117 человек), среди которых 19 умерли от геморрагического инсульта; на вскрытии обнаружены отложения амилоида в стенках мозговых артерий. 

Продолжают описываться и другие формы семейного амилоидоза. В частности, известны теперь кардиопатический амилоидоз со смертью от прогрессирующей сердечной недостаточности — датский тип [Frederiksen Т. et al., 1962], нефропатический семейный амилоидоз с глухотой, лихорадкой, крапивницей [Muckle Т., Wells М., 1962]. 

В 1969 г. мы описали русскую семью, где в трех поколениях (всего 13 человек) только у 2 не было признаков болезни [Виноградова О. М. и др., 1969]. Заболевание начиналось до 10-летнего возраста (лишь у одного — в 37 лет). Симптомы аллергии проявлялись крапивницей, отеком Квинке, миоартралгиями, абдоминалгиями, сопровождались лихорадкой, поносами. 

В период обострений отмечались увеличение лимфатических узлов, селезенки, печени, диспротеинемия, повышение СОЭ, анемия; у 7 из 13 выявлен амилоидоз с преимущественным поражением почек и периколлагеновым отложением амилоида. 5 человек умерли в течение 3—35 лет от начала почечных проявлений. Таким образом, данное наблюдение напоминает описание Т. Muckle и М. Wells, но отличается отсутствием глухоты и другим характером отложения амилоида по отношению к волокнистым структурам. Последнее обстоятельство послужило поводом для выделения этого варианта в самостоятельную форму генетического амилоидоза, хотя названные критерии и не имеют, очевидно, абсолютного значения. 

Из всех перечисленных форм наследственного амилоидоза поражение почек, часто определяющее прогноз, является наиболее постоянным и выраженным признаком при периодической болезни с лихорадкой, абдоминальным и плевральным синдромами [Виноградова О. М., 1973, Heller Н. et al., 1961], при форме с крапивницей, глухотой, лихорадкой [Muckle Т., Wells М., 1962], шведском варианте [Bergman F., Warmenius S., 1968] с лихорадкой и абдоминальными болями, немецком [Ostertag B., 1932] — с гипертонией и гепатоспленомегалией, польском [Alexander F., Atkins Е., 1975] — с гипертонией и русском варианте наследственного амилоидоза с аллергией [Виноградова О. М. и др., 1969]. 

Хотя до последнего времени общепринятой классификации амилоидоза не существует, различные формы его наиболее полно отражены в табл. 1. Приведенная в ней классификация, предложенная В. В. Серовым (1972), напоминает в определенной степени классификацию Н. Heller и соавт. (1964). Эти классификации содержат ряд принципиально важных моментов, требующих пояснения. 

Таблица 1
Классификация амилоидоза
ФормаОсновной механизм развитияКлини-
ческий
тип
Морфоло-
гический
вид в
зависи-
мости
от
отноше-
ния ами-
лоидоза к волокнам соедини-
тельной
ткани
Клинико-морфологи-
ческий
вариант
Идиопатический (первичный)НеизвестенСистемный


Кардио-
патический
Нейро-
патический
Нефропати-
ческий


Энтеропа-
тический
Гепатопа-
тический
Пери-
коллаге-
новый




Пери-
ретику-
лярный
Мезенхи-
мальный





Паренхи-
матозный
Наследственный (генетический):

1) периодическая болезнь (семейная средиземноморская лихорадка)

2) семейный амилоидоз с лихорадкой, крапивницей и глухотой (форма Muckle и Wells)

3) семейный амилоидоз с аллергическими проявлениями, лихорадкой и нефропатией (форма О. М. Виноградовой и др.)

4) семейный нефропатический амилоидоз, типы:
I — португальский
II — Rukavina et al.
III — Van Allen et al.
IV — Maretoja

5) семейный кардиопатический амилоидоз








Генетический дефект синтеза фибриллярных белков тела (наследственная ферментопатия)



Нефропа-
тический








Нефропати-
ческий




Нефропати-
ческий






Кардиопа-
тический



















Пери
ретикуля-
рный



























Мезенхи-
мальный
Приобретенный (вторичный):

1) амилоидоз как осложнение хронических инфекций, коллагеновых болезней и злокачественных опухолей




2) параамилоидоз (амилоидоз при парапротеинемических гемобластозах)



Нарушение иммунологического гомеостаза






Неопластическая трансформация клеток белково-синтетической системы



Нефропати-
ческий
Эпинефро-
патический
Гепатопа-
тический
Смешан-
ный



Перирети-
кулярный
Перирети-
кулярный


Периколла-
геновый



Паренхи-
матозный
Паренхи-
матозный


Мезенхи-
мальный
Старческий амилоидозИнволютивные нарушения обмена белка, возрастная брадитрофия тканейКардиопа-
тический
Триада
Schwartz (сердце, головной
мозг, поджелу-
дочная железа)
Локальный опухолевидныйНеизвестен


В зависимости от отношения амилоида к волокнам соединительной ткани различают периретикулярный и периколлагеновый амилоидоз. Для периретикулярного амилоидоза, при котором отложения амилоида располагаются по ходу содержащих ретикулин мембран, характерно поражение почек, печени, селезенки, надпочечников, кишечника, интимы сосудов мелкого и крупного калибра (паренхиматозный клинико-морфологический вариант амилоидоза, по терминологии старых авторов). 

При периколлагеновом амилоидозе отложение амилоида происходит по ходу коллагеновых волокон. Поражаются адвентиция сосудов среднего и крупного калибра, строма миокарда, мускулатура, кожа, нервы (мезенхимальный клинико-морфологический вариант амилоидоза, по терминологии старых авторов). В этих классификациях заслуживает внимания попытка дополнить клинико-морфологические критерии патогенетическими представлениями. Однако этого мало — они должны быть дополнены амилоидозом стромы опухолей эндокринной системы, прежде всего APUD-системы (апуд-амилоид). 

Вероятно, амилоидоз как проблему объединяют диспротеинемия, являющаяся выражением нарушенного белкового обмена, единая роль трансформации клеток в возникновении фибриллярной структуры амилоида (независимо от того, является ли эта трансформация реактивной, неопластической или обусловленной генетически), единая субмикроскопическая структура амилоида. 

В основе амилоидоза лежат сложные изменения белково-углеводного обмена, приводящие к образованию во внутренних органах особой субстанции и в конечном итоге к нарушению функции органов. Эту субстанцию Virchow (1853) назвал амилоидом, поскольку в реакции с йодом она напоминала крахмал. В последующие 100 лет интенсивно изучалась химическая природа этого вещества. Было установлено, что амилоид является сложным гликопротеидом, в котором фибриллярные и глобулярные белки тесно связаны с полисахаридами. Содержание присутствующих в амилоиде глицина, аланина, лейцина, валина, тирозина, гистидина, в меньшей степени метионина и цистина отличается от содержания их в сывороточных тканевых белках, гиалине и коллагене. 

Показано наличие в амилоиде белков, близких по своим электрофоретическим иммунофоретическим свойствам к α1, β- и γ-глобулинам, а также альбумина, фибриногена, довольно большого количества нейраминовой кислоты, происхождение которой связывают с гликопротеидными фракциями сыворотки. Среди полисахаридов выделяют галактозу и глюкозу, в меньших количествах галактозамины, глюкозамины, маннозу и фруктозу, не постоянно находят гиалуроновую кислоту, хондроитин-сульфат, гепарин. Белковые и углеводные фракции очень прочно связаны между собой, что и объясняет выраженную устойчивость амилоида к различным воздействиям.

Важное значение для понимания как природы, так и механизмов образования амилоида имело изучение его структуры. С помощью электронно-микроскопических и рентгеноструктурных методов четко показаны упорядоченность строения амилоида, наличие в нем волокнистых (фибриллярных) структур. Размеры фибриллы колеблются от 7,5 до 10 нм в поперечнике при длине до 800 нм; она состоит из двух расположенных параллельно филаментов размером 2,5 нм. 

С фибриллярной структурой амилоида связывают его отличительные поляризационно-оптические и тинкториальные свойства — дихроизм, специфическое окрашивание конго красным, йодом и особенно метиловым фиолетовым и тиофлавином Т. Благодаря этому очень рано можно обнаружить в тканях отложения амилоида. Как показали рентгенокристаллографический и инфракрасный анализы, фибрилла состоит из полипептидных цепей с кросс-бета-конформацией [Eanes Е., Glenner G., 1968, Termine J. et al., 1972], что определяет двойное лучепреломление при окраске конго красным, столь свойственное амилоиду [Glenner G. et al., 1974]. 

Важным шагом в изучении амилоидной фибриллы явилось установление двух типов фибриллярного белка: белка, гомологичного различным частям легких χ- и λ-цепей иммуноглобулинов, антисыворотки к которым реагируют с белком Бенс-Джонса, и белка АА, не связанного с иммуноглобулинами и имеющего антигенное сродство к сывороточному компоненту (SAA), который считается циркулирующим предшественником амилоидной фибриллы и обнаруживается в малых количествах у здоровых людей, при беременности (указанные в скобках обозначения соответствуют принятой в 1974 г. номенклатуре амилоидоза) [Wegelius О., 1974]. 

Оказалось, что первый тип фибриллярного белка встречается преимущественно у лиц, страдающих первичным амилоидозом, а также амилоидозом при миеломной болезни [Glenner G. et al., 1973]. Обычно это сочетается у данной группы больных с обнаружением в моче и сыворотке белка Бенс-Джонса или моноклональных иммуноглобулинов, иногда в 100% случаев [Isobe Т., Osserman Е., 1974]; при этом указывается на идентичность аминокислотного состава сывороточного и мочевого белка Бенс-Джонса и амилоидной фибриллы [Glenner G. et al., 1971; Terry W. et al,, 1973]. 

Второй тип фибриллярного белка амилоида найден у больных вторичным амилоидозом (особенно при хроническом воспалении, карциномах, лимфомах) [Rosenthal С. I., Franklin Е. С., 1975] и амилоидозом при периодической болезни. В последние годы установлено, что помимо фибрилл, амилоид включает другую структурную единицу — так называемый Р-компонент, представляющий агрегацию 5-глобулярных единиц диаметром 2—2,5 нм каждая. По аминокислотному и углеводному составу P-компонент отличается от фибрилл и оказывается близким к некоторым белкам плазмы крови. Эти данные о структуре амилоида позволяют лучше понять механизмы его образования, т. е. морфогенез и патогенез амилоидоза.

Клиническая нефрология 
под ред. Е.М. Тареева
Похожие статьи
показать еще
 
Урология