Иммунокомплексный гломерулонефрит

27 Августа в 10:06 2151 0


Экспериментальные модели

Классическая модель иммунокомплексного ГН — поражение почек при сывороточной болезни [Dixon F., 1958]. Острая сывороточная болезнь вызывается одноразовым введением гетерологичной сыворотки или чужеродного сывороточного белка. Через несколько дней (при введении крысам бычьего сывороточного альбумина — через 7 дней) в циркуляции появляются антитела против чужеродного белка, затем они соединяются с антигеном, образуя иммунные комплексы. Иммунные комплексы довольно быстро удаляются из циркуляции ретикулоэндотелиальными клетками, однако часть их откладывается вдоль клубочковой БМ, вызывая воспаление через те же системы медиаторов, что и антитела, специфичные по отношению к ткани почек. Повреждение клубочков при этом бывает преходящим; если чужеродный белок больше не вводится, клубочки быстро возвращаются к норме.

Хроническая сывороточная болезнь [Dixon F., 1961] вызывается длительным ежедневным введением небольших количеств чужеродного белка. Поражение клубочков при этом зависит от интенсивности образования антител. У животных с умеренным их количеством (при остающейся небольшом избытке антигена) образующиеся комплексы персистируют в циркуляции и приводят к характерному клубочковому поражению. Если у животных не происходит антителообразования, или образуется их избыток, то клубочковое поражение не развивается; если вводить антиген в чрезмерном избытке, то комплексы растворяются.

При иммунофлюоресцентном исследовании обнаруживают зернистые или глыбчатые отложения иммуноглобулинов вдоль базальной мембраны, при электронной микроскопии — многочисленные электронно-плотные депозиты по сторонам БМ (субэндотелиальные субэпителиальные) и в ее толще.

Другой моделью иммунокомплексного нефрита с экзогенными антигенами является ГН при некоторых персистирующих вирусных инфекциях (спонтанных или индуцированных) с отложением в клубочках в составе иммунных комплексов вирусного антигена. Лучше всего изучен прогрессирующий хронический ГН при вирусной инфекции мышей — лимфоцитарном хориоменингите, а также при инфицировании вирусом молочной дегидрогеназы.

Имеются модели иммунокомплексного ГН и с эндогенными антигенами. Это в первую очередь нефрит у новозеландских мышей, в развитии которого основная роль принадлежит ядерным антигенам.

Иммунокомплексный нефрит Хеймана вызывается введением аутологичной или гомологичной почечной ткани с адъювантом. Аутоантитела при этом направлены против белка, в норме присутствующего в клетках канальцевого эпителия. Как и в моделях с экзогенными антигенами, иммунные комплексы локализуются в клубочках из-за своих физических свойств, а не из-за иммунологической специфичности, направленной против составных частей клубочка. В этой модели экспериментального ГН большую роль играют и клеточные иммунные механизмы [Сура В. В., 1970].

Иммунокомплексный гломерулонефрит в клинике

Большая часть иммунных нефритов человека (70—80%) носит иммунокомплексный характер. Циркулирующие иммунные комплексы откладываются в мезангиуме и (или) в стенке клубочковых капилляров. В отличие от ГН, вызванного антителами, отложения иммуноглобулинов зернистые или глыбчатые. Среди иммуноглобулинов преобладают IgG, реже встречаются IgM и еще реже IgA; в 2/3 случаев обнаруживаются и компоненты комплемента. Такие же иммунологические механизмы могут иметь значение и в развитии поражения канальцев, в возникновении интерстициальных нефритов с отложением иммунных комплексов вдоль канальцевой БМ, в сосудах. Гранулярные депозиты IgG и комплемента вдоль канальцевой БМ и в прилегающей интерстициальной ткани часто обнаруживаются у больных волчаночным нефритом, нередко в сочетании с интерстициальными мононуклеарными воспалительными инфильтратами.

Недавно доказано, что гранулярный тип иммунных депозитов в клубочках возникает вследствие не только отложения циркулирующих иммунных комплексов, но и их локального (in situ) образования [Couser W. et al., 1978; Van Dammer, 1978]. В последнем случае иммунные комплексы образуются путем связывания циркулирующих антител с антигеном, который или является структурным элементом нормального клубочка или отложился здесь ранее [Golbus S., Wilson С., 1979]. Отложение антигена в значительной степени зависит от свойств самого клубочка: захвата антигена мезангиальными клетками, электростатического заряда, биохимических, антигенных и, возможно, фильтрационных свойств капиллярной стенки.

Мезангиальные и субэндотелиальные депозиты могут возникать в результате как отложения циркулирующих иммунных комплексов, так и их локального образования [Kijlstra et al., 1978]. Однако при введении ранее образованных иммунных комплексов никогда не удается получить их субэпителиальной локализации. Механизм локального образования, очевидно, единственный для субэпителиальных депозитов при экспериментальной мембранозной нефропатии у крыс [Couser W., 1978]. Субэпителиальные депозиты в этом случае возникают после связывания циркулирующих антител с антигеном, который является составной частью нормальной капиллярной стенки, но иммунологически перекрестно реагирует с антигеном щеточной каемки проксимальных канальцев [Van Dammer В. J. et al., 1977] . Мембранозную нефропатию удается получить простым введением антител к антигену щеточной каемки (пассивная модель нефрита Хеймана у крыс).

В части случаев иммунные комплексы обнаруживаются и в сыворотке. О существовании иммунных комплексов можно косвенно судить по гипокомплементемии, антикоамплементарным свойствам сыворотки, присутствии криоглобулинов. Для выявления иммунных комплексов в сыворотке используют различные, большей частью весьма сложные методы, основанные на физико-химических свойствах комплексов — осаждение полиэтиленгликолем, аналитическое ультрацентрифугирование, ультрацентрифугирование в градиенте плотности сукрозы, гельфильтрация или основанные на способности иммунных комплексов дополнительно связывать комплемент. Наиболее чувствительны, особенно в случае применения радиоизотопных методов, определение С1q, связывание бычьего конглютинина, использование комплементсвязывающих свойств культуры человеческих лимфобластов линии Raji, которые не имеют на своей поверхности иммуноглобулинов, но содержат рецепторы для С3b и С3d.

Иммунные комплексы обнаруживаются различными методами в сыворотке больных ГН в 1/5—1/3 случаев [Johnson А., 1975; Rossen R. et al., 1976], при волчаночном нефрите — несколько чаще и в больших количествах. В наших наблюдениях иммунные комплексы были выявлены в сыворотке у 22 из 61 больного хроническим ГН и у 18 из 24 больных волчаночным нефритом. Отмечается корреляция между обнаружением иммунных комплексов в сыворотке и активностью нефрита [Ooi J. et al., 1977]; редкость их выявления, возможно, связана с периодичностью образования.

Недавно иммунные комплексы были обнаружены и у детей со стероидо-чувствительным НС [Levinsky R. et al., 1978], у которых другие доказательства иммунной природы минимальны (основное доказательство — эффективность иммунодепрессивной терапии; обсуждается и роль IgE). Размер комплексов был значительно меньше, чем при CKB, и в отличие от нее они не связывали C1q. 

Улучшение методов определения иммунных комплексов сможет оказать помощь в назначении таких терапевтических мероприятий, как иммуно-супрессия, плазмаферез, а возможно, ииммуносорбция.

Мало изучены факторы, способствующие отложению иммунных комплексов в тканях. Очевидно, имеют значение размер иммунных комплексов (большие комплексы быстрее удаляются мезангиальными клетками, что снижает их нефритогенность), авидность антител, изменение сосудистой проницаемости, ослабление фагоцитоза.


О размере иммунных комплексов можно судить по их преимущественной локализации. Так, в мезангии откладываются большие комплексы (образованные в избытке антител) или состоящие из антигенов большого размера или больших иммуноглобуллинов. (IgM). 

Неясны и факторы, определяющие тот или иной гистологический ответ на отложение иммунных комплексов; наблюдения на экспериментальных моделях [Dixon F., Wilson С., 1976] показывают, что для гистологического ответа большее значение имеют интенсивность и время отложения иммунных комплексов, чем их состав. Нефритогенность может зависеть и от физико-химических свойств иммунных комплексов, например большие комплексы лучше удаляются мезангиумом, что снижает их нефритогенность. 

Накапливаются данные о роли механизма локального образования иммунных комплексов при ГН человека. Ввиду значительного сходства иммуногистохимических и клинических признаков мембранозной нефропатии человека и ее экспериментальной модели у крыс предполагают, что механизмы их развития также аналогичны. Ряд факторов действительно подтверждает, что субэпителиальные иммунные комплексы при мембранозной нефропатии могут возникать in situ. Однако в отличие от экспериментальной модели в образовании этих депозитов, вероятно, участвуют не только канальцевый, но и другие антигены, способные неиммунологическим путем связываться с капиллярной стенкой. Имеются данные о возможности неиммунного связывания свободной ДНК с клубочковой БМ in vitro, когда добавление анти-ДНК антител приводило к локальному образованию иммунных комплексов в БМ.

С клинической точки зрения важен вопрос о составе иммунных комплексов, приближающий нас к выяснению этиологии ГН. В каждом случае иммунокомплексного ГН надо тщательно искать возможные антигены — клинические и лабораторные признаки инфекций, неоплазм, эндогенные аутоантигены. Состав иммунных комплексов определяется иммуногистохимическими методами или исследованием элюатов из БМ. Однако антигены, входящие в состав иммунных комплексов, известны пока лишь для небольшой части случаев ГН.

Среди эндогенных антигенов первыми следует назвать ядерные антигены, роль которых в патогенезе волчаночного нефрита доказана. Установлено также значение антигенов щитовидной железы, почечных канальцев, опухолей.

S. O’Regan и соавт. (1976) описали 20-летнюю больную аутоиммунным тиреоидитом, у которой развился мембранозный ГН с НС; при иммунофлюоресцентном исследовании в составе иммунных комплексов, помимо IgG и фракций комплемента, были выявлены два антигена щитовидной железы. Описано много больных тиреоидитом, у которых нефрит развился на фоне лечения радиоактивным йодом, т. е. развитие этого вида иммунокомплексного нефрита может быть ускорено терапевтическими манипуляциями, повреждающими щитовидную железу и способствующими высвобождению тиреоглобулина.

Антигены щеточной каемки канальцев выявлены у ряда больных мембранозным ГН [Naruse Т. et al., 1976], а также у больных серповидноклеточной анемией с нефритом. Наконец, при опухолях легкого, толстой кишки, при меланоме нередко развивается мембранозный ГН; при этом в клубочках выявляются антигены опухолей [Couser W. et al., 1974; Kaplan В. et al, 1976]. Удаление опухоли может вести к ремиссии нефрита.

Для профилактики и лечения нефрита важно знание экзогенных антигенов, обнаруживаемых в почечных клубочках — бактериальных, паразитарных, лекарственных, вирусных.

Среди бактериальных антигенов в клубочках обнаружены антигены стрептококка у части больных острым ГН (чаще при исследовании в разных стадиях болезни), в случаях нефрита при затяжном септическом эндокардите, а. также стафилококка и пневмококка.

M. Sato и соавт. (1979) обнаружили антиген золотистого стафилококка в почках 4 из 11 больных ГН, у которых в сыворотке определялись антитела к этому антигену. J. Forrest и соавт. (1977) исследовали почки 3 больных, умерших от пневмонии, вызванной клебсиеллой; у 2 из них была микрогематурия, у одного признаки поражения почек отсутствовали. У всех 3 больных при иммунофлюоресцентном исследовании в клубочках выявлены гранулярные отложения полисахаридных антигенов капсулы клебсиеллы.

В ряде случаев нефрита при малярии, токсоплазмозе, шистосомозе в клубочках находят соответствующие антигены. R. Hendricke R. и A. Adeniyi (1979) выявили антигены малярийного плазмодия в клубочках почек в 1/3 случаев НС при четырехдневной малярии. При заражении 103 бабуинов шистосомозом [Houba V. et al., 1977] у 62 развился нефрит с отложением иммунных комплексов в клубочках, у 6 из них — тяжелый диффузный ГН с обнаружением антигена в клубочках.

Учащаются лекарственные нефриты, при которых в клубочках находят d-пеницилламин, золото, ртуть.

Особый интерес представляет обнаружение в клубочках вирусных антигенов. В единичных случаях острого ГН в клубочках выявлены вирусы Коксаки В. [Bureh J., 1969], онкорнавирусы [Sutherland J., Mardiney М., 1973], вирус Эпштейна—Барр [Sonnabend 1974]. Антигены вируса Эпштейна—Барр обнаружены в составе иммунных комплексов в некоторых случаях ГН при лимфоме Беркитта [Oldstone М. et al., 1974].

К. Streitman и соавт. (1977) описали 2 случая ОПН в сочетании с тяжелым энцефалитом, вызванным вирусом герпеса. Выделенным вирусом заразили кроликов: у 12 из 29 выявлены вирурия, у 8 из 10 исследованных кроликов обнаружен вирусный антиген в почках, у 9 из 19 — отложения иммуноглобулина на БМ клубочков.

Привлекает внимание связь ГН с австралийским антигеном. При мембранозном и мембранозно-пролиферативном ГН неясной этиологии HbsAg-антиген достаточно часто выявляется в сыворотке — от 6,8% [Lagrue О., 1974] до 20% [Vos G. et ai., 1974] и в почках — до 31% [Conte I., Fournie G., 1975] и даже в 56% случаев [Brzosko W. et al., 1974].

У больных вирусным гепатитом или циррозом печени нередко развивается ГН; при этом в составе иммунных комплексов в клубочках обнаруживается австралийский антиген. 

Обнаружение антигенов в составе клубочковых иммунных комплексов, а в ткани почек вирусных включений у больных волчаночным нефритом и у ряда больных хроническим ГН, развитие нефрита при экспериментальных вирусных инфекциях позволяет думать о вирусной этиологии части случаев ГН. С теоретической точки зрения вирусы, присутствующие в организме годами (или всю жизнь), могли бы быть идеальным источником антигенного материала, способного вызвать иммуно-комплексную болезнь. 

Антитела в составе иммунных комплексов чаще всего выявляются как IgG, реже IgM, еще реже IgA. Лишь при некоторых формах гематурических нефритов (IgA-нефропатия и поражение почек при геморрагическом васкулите) среди иммуноглобулинов в клубочках преобладают IgA (при этом они могу выявляться и в коже). К этим формам близок и нефрит при алкогольных поражениях печени, когда наряду с высоким содержанием IgA в сыворотке находят и иммунофлюоресценцию IgA в клубочках. Иногда в клубочках определяется и IgE как например, в 30 из 85 случаев, изученных McPhaul J. J. и соавт (1974).

Клиническая нефрология
под ред. Е.М. Тареева
Похожие статьи
показать еще
 
Урология