Трансплантация печени. Иммуносупрессия

26 Сентября в 0:02 1712 0


Изложение проблемы иммуносупрессии ограничено в данном руководстве лишь описанием препаратов, которые в настоящее время используются в практике трансплантации печени.

Глюкокортикоиды

Глюкокортикоиды были первыми препаратами, которые стали применяться при пересадке печени с целью уменьшения иммунного ответа. Они используются в комбинации с другими иммуносупрессантами в качестве поддерживающего лечения для предотвращения отторжения. Они могут быть введены в более высокой дозе в виде однократного болюса или в виде короткого курса. Основными препаратами этой группы являются преднизон и метилпреднизолон.

По сравнению со всеми другими иммуносупрессивными агентами, дозировкой стероидов наиболее легко управлять. Их воздействие на иммунную систему диффузное. Длительное применение высоких доз стероидов вызывает остановку роста детей и приводит к тяжелым косметическим изменениям, включая лунообразное лицо, горб, полосы растяжения кожи на животе и деформации костей. Стероиды также создают благоприятную почву для развития инфекции. Поэтому обычно на стероидную терапию «сыплются проклятия» со стороны выживших пациентов.

Азатиоприн

Этот пуриновый антиметаболит, производное 6-меркаптопурина, эффективен для профилактики отторжения, но не для устранения реакции, когда она уже возникла. Азатиоприн был первым химиотерапевтическим агентом, начавшим широко применяться с 1962 года, но в настоящее время он используется лишь как вспомогательное средство в составе коктейлей, основой которых являются циклоспорин или FK 506 и преднизон.

Азатиоприн позволяет снизить дозы циклоспорина и, соответственно, риск циклоспориновой нефротоксичности. Препарат обладает миелотоксичностью, а потому его применение должно сопровождаться частым контролем числа лейкоцитов в крови. Азатиоприн ослабляет иммунную реакцию диффузно, в отличие от более специфического воздействия циклоспорина и FK 506.

Антилимфоцитный глобулин

Антилимфоцитные глобулины (АЛГ) представляют собой поликлональные или моноклональные антилимфоидные антитела, предназначенные для удаления из циркуляторного русла реципиента лимфоцитов и их депонирования. АЛГ используются для лечения отторжения или сразу после операции для профилактики этого осложнения. Первые АЛГ были получены путем иммунизации кроликов, лошадей или коз лимфоидной тканью (лимфоциты селезенки, лимфоузлов, тимуса или грудного протока) и путем очищения фракции IgG, в которой были обнаружены желаемые антитела.

Использование культивированных В-лимфоцитов в качестве иммунизированного антигена позволило получить более предсказуемый результат. Однако все АЛГ представляют собой сложный (поликлональный) ответ иммунного аппарата иммунизированного животного и, следовательно, мишенью для них является диффузное скопление лимфоидных и других клеток реципиента.

С помощью гибридомного метода, разработанного в Англии Kohler и Milstein, был предложен более совершенный вариант АЛГ, названный ОКТЗ. Мишенью ОКТЗ является зрелый Т-лимфоцит. С того времени как Cosimi в Англии ввел в клиническую практику ОКТЗ, появилась возможность получать чрезвычайно специфические моноклональные АЛГ из различных гибридов. Эти новые производные могут поражать субпопуляции Т-лимфоцитов или места связи цитокина (например, места связи интерлейкина-2). Их клиническое применение находится пока еще в стадии исследования.

Эффективность разработанных препаратов АЛГ не вызывает сомнений, но их применение сопровождается высокой частотой инфекции, отчасти вирусной природы, такой как цитомегаловирус (ЦМВ). Кроме того, иммуноглобулин, полученный у животных (даже моноклональные препараты, полученные у гибридов мышей), ведет к быстрой сенсибилизации, иммунной элиминации чужеродных протеинов с прогрессирующей утратой биологической потенции и способствует развитию реакций на чужеродный белок, таких как анафилаксия и сывороточная болезнь с нефритом. Следовательно, АЛГ могут применяться только в течение ограниченного периода времени.

Циклоспорин

Циклоспорин продуцируется на дрожжевой основе Trichoderma polysporum. В отличие от своих предшественников иммуносупрессоров, он обладает избирательным действием — ингибирует активацию Т-хелперных лимфоцитов и подавляет синтез и активность интерлейкина-2, интерферона и других цитокинов. Значение этой специфичности частично утрачивается, поскольку дозы, которые могут быть использованы, ограничены из-за нефротоксичности, гипертензии и других побочных эффектов препарата. Поэтому циклоспорин комбинируется с другими неспецифическими препаратами, такими как азатиоприн, стероиды и АЛГ. Тем не менее, циклоспорин оказал радикальное влияние на трансплантацию.

FK 506

Препарат, продуцируемый Streptomyces tsukubaensis, применяется в клинической практике с начала 1989 года. Хотя по химическому составу он не имеет отношения к циклоспорину, однако иммунологические мишени у него те же, что и у циклоспорина. Данный препарат имеет больший терапевтический эффект и, хотя часто дается вместе со стероидами, однако потенциальные его свойства достаточны для того, чтобы он мог назначаться изолированно (в виде монотерапии) в большинстве случаев — в течение 1—3 месяцев после пересадки печени.

Возможность избежать таким образом стероидной терапии — главное достоинство этого препарата при трансплантации у детей. Кроме того, гирсутизм (оволосение) и огрубение лица, причиняющие пациентам страдания, часто наблюдаются при использовании циклоспорина и редко — при назначении FK 506. Хотя, подобно циклоспорину, этот препарат обладает нефротоксичностью, однако развитие гипертензии для него не свойственно.

Осложнения иммуносупрессии являются следствием потери иммунологической защиты и обладают специфичностью, связанной с характером препарата. К наиболее серьезным общим осложнениям относятся: (1) инфекция (вирусная, бактериальная, грибковая и протозойная), (2) лимфомы, которые обычно представляют собой В-клеточные опухоли, связанные с вирусом Эпштейна-Барра и (3) высокая частота эпителиальной и других видов нелимфоидной и гематопоэтической малигнизации. Осложнения, специфические для различных видов препаратов, перечислены в таблице.

Токсичность современных иммуносупрессивных препаратов

Токсичность современных иммуносупрессивных препаратов

Специфические заболевания детского возраста

Билиарная атрезия

Известно, что под билиарной атрезией подразумевается врожденное отсутствие или недостаточная проходимость внепеченочной билиарной системы. Частота этой патологии составляет 1 на 8000—15000 новорожденных. В Соединенных Штатах ежегодно появляются на свет примерно 400 детей с билиарной атрезией. Два десятилетия назад в практику вошла портоэнтеростомия (операция Касаи), предназначенная для дренирования внутрипеченочных протоков. Данная операция была первым вмешательством, которое давало хоть какую-то надежду жертвам этого тяжелого заболевания. Однако даже при исчезновении после операции желтухи, у большинства больных развивается (с различной скоростью) цирроз.



Отток желчи совершенно отчетливо виден во время операции Касаи почти у 90% детей, которые оперируются в возрасте до 2 месяцев. Считается, что прогноз более благоприятен в тех случаях, когда имеется достаточно широкий проток или большие проточки в воротах печени или если содержание в желчи билирубина превышает 6,8 мг%.

Операция Касаи в тот период, когда она появилась, была подобна путеводной звезде, поскольку не существовало никаких альтернативных методов лечения. В связи с этими обстоятельствами считалось, что успех операции определяется достижением продукции желчи, устранением или уменьшением желтухи, удлинением жизни на период больше, чем несколько месяцев, и признаками умственного и физического развития.

Однако чаще всего операция продлевала ребенку довольно несчастную жизнь, лишенную нормального роста и активности, порой без желтухи, а иногда и с желтухой. Лишь единицы пациентов нормально доживали до подросткового или взрослого возраста. Даже при успешно проведенной операции Касаи больные обычно умирали через несколько лет или в конечном счете требовали трансплантации.

Предварительно произведенная портоэнтеростомия может осложнить последующую пересадку печени. В большинстве случаев опытные хирурги трансплантационных бригад успешно справляются с техническими проблемами, вызванными предыдущими операциями. У значительного же числа пациентов комбинация портальной гипертензии и выраженного послеоперационного рубцевания усложняет трансплантацию печени и ставит ее в ряд наиболее опасных вмешательств в детской хирургии. Именно поэтому в подобных случаях роль операции Касаи оценивается весьма критически.

Можно сказать, что попытка дренирования билиарной системы с помощью операции Касаи, осуществляемая опытным хирургом, вполне оправдана, если печень выглядит относительно сохранной и другие условия вполне благоприятны. Однако когда печень серьезно поражена или цирротически изменена, портоэнтеростомия больше приносит вреда, чем пользы.

Утверждение о том, что операция Касаи позволяет выиграть время для роста пациента и достижения им определенных размеров, в настоящее время теряет силу, поскольку эта цель слишком часто не достигается, а, кроме того, в связи с отчетливо более серьезными успехами трансплантации у маленьких пациентов. Пересадка печени — единственный метод, который позволяет приостановить болезнь, предоставить условия для нормальной функции печени, нормального развития и полной реабилитации. Привлекательность трансплантации как первичного метода лечения столь велика, что против нее очень трудно устоять.

Артериопеченочная дисплазия

Артериопеченочная дисплазия (синдром Allagille) представляет собой генетическую патологию, передаваемую через аутосомно-доминантный ген с различной экспрессией и пенетрантностью. Она характеризуется комбинацией широкого лба, заостренного подбородка, вертебральных аномалий, стеноза легочной артерии и холестаза. Операция Касаи в таких случаях не показана. Характерно довольно медленное, по сравнению с билиарной атрезией, прогрессирование поражения печени. В конечном счете обычно возникают показания для трансплантации. Для оценки состояния сердечно-сосудистой системы часто бывает необходима ангиография.

Врожденные нарушения метаболизма

Лечить больных с нарушениями печеночного метаболизма возможно путем обеспечения их фенотипически нормальной печенью. Некоторые продукты печеночного синтеза после пересадки печени неизменно сохраняют свою исходную метаболическую специфичность. Эти наблюдения позволили удостовериться в том, что пересадка печени могла бы стать кардинальным решением проблемы лечения врожденных нарушений метаболизма, которые частично или полностью являются следствием недостаточности специфических печеночных энзимов или результатом синтеза в печени аномальных продуктов.

Эти ожидания были оправданы у большинства пациентов, часть которых наблюдалась в течение длительного времени — до 19 лет после трансплантации. При других же нарушениях, патогенез которых был недостаточно понятен, пересадка сама по себе становилась мощным исследовательским инструментом, показывая пределы коррекции с помощью новой печени и проливая свет на иные механизмы, с помощью которых коррекция этих расстройств могла быть выполнена.

У большинства реципиентов врожденные нарушения метаболизма были причиной поражения печени, а поэтому показаниями, вполне традиционными, к ее пересадке явились печеночная недостаточность или развитие злокачественных опухолей. Однако все более растущее число пересадок выполняется только и исключительно с целью коррекции самих врожденных метаболических нарушений. У многих из этих пациентов удаленная печень анатомически выглядит нормальной.

Гепатит В

Хотя и у детей вирусный гепатит В (ВГВ) может вызвать молниеносную или хроническую печеночную недостаточность, определяющую необходимость пересадки печени, однако в основном подобные ситуации преимущественно встречаются у взрослых пациентов. Попытки пересадки печени при данной патологии осложнялись рецидивом заболевания уже в новой печени, часто требовавшим ретрансплантации. Не существует никаких реальных надежных способов, позволяющих предотвратить рецидив.

В тех случаях, когда предпринимались попытки нескольких трансплантаций, прогрессирование заболевания в новой печени с каждым разом становилось все более стремительным. Активная и пассивная иммунизации и лечение интерфероном-а в большинстве случаев не влияли на исход. Однако после трансплантации около 20% наших пациентов избавились от ВГВ-поверхностного антигена (ГВпАг). Почти у всех этих успешно вылеченных больных операция была проведена на фоне минимальных признаков вирусной репликации.

Гепатит С

Гепатит С (не-А и не-В) — основная вирусная причина хронического активного гепатита, обусловливающего необходимость трансплантации. Вирус может также вызвать и рецидив заболевания в успешно (во всех других отношениях) пересаженном печеночном аллотрансплантате. Применение с целью эпидемиологического исследования серологических тестов возможно только в течение 1 года. Однако тесты помогали установить тот факт, что применение интерферона-а может быть эффективным в лечении рецидива заболевания. Если подозревается рецидив гепатита, необходимо провести дифференциальную диагностику с отторжением. Это не всегда просто, даже при проведении биопсии.

Первичные злокачественные опухоли печени

Непроявлявшиеся, а потому неподозревавшиеся опухоли, неожиданно обнаруживаемые во время трансплантации, которая производится в конечной стадии поражения печени, называют случайными. Они редко рецидивируют.

Врожденные нарушения метаболизма, лечившиеся путем трансплантации печени

Врожденные нарушения метаболизма, лечившиеся путем трансплантации печени

К.У. Ашкрафт, Т.М. Холдер

Похожие статьи
  • 25.09.2014 6195 14
    Заболевания селезенки

    Гален (Galen) назвал селезенку «органом, полным тайн», a Stukeley — органом, который «...сначала был предметом радости, а затем — невероятных огорчений для современников». Эти слова были сказаны в 1723 году, а верными остаются и сегодня.

    Органы брюшной полости
  • 25.08.2014 6137 25
    Заболевания желудка. Гастростомия

    Гастростомия нередко создаетсяя у детей с неврологической патологией для декомпрессии желудка и кормления, а также широко используется как первый этап при хирургическом лечении пациентов с врожденным трахеопищеводным свищом. Кроме того, она чрезвычайно популярна как метод послеоперационной декомпрес...

    Органы брюшной полости
  • 17.08.2014 5857 46
    Кишечная непроходимость у детей

    Врожденная кишечная непроходимость обусловлена пороками развития пищеварительного тракта или других органов брюшной полости. При некоторых пороках, формирующихся очень рано, в период органогенеза, непроходимость развивается еще внутриутробно и ребенок рождается с симптомами кишечной непроходимости; ...

    Органы брюшной полости
показать еще
 
Детская хирургия