Лечение системной красной волчанки. Цитостатические иммунодепрессанты

15 Июня в 15:17 1531 0


Цитостатические иммунодепрессанты

Чаще всего при СКВ применяют азатиоприн, циклофосфан (циклофосфамид) и хлорбутин (хлорамбуцил, лейкеран). В отличие от кортикостероидов для оценки эффективности этих препаратов проведено довольно много контролируемых испытаний, однако единого мнения об их эффективности нет. Противоречия в оценке эффективности этих препаратов объясняются отчасти разнородностью групп больных, включенных в испытание. К тому же потенциальная опасность тяжелых осложнений требует осторожности при их использо­вании.

Тем не менее многолетнее наблюдение позволило разработать определенные показания к применению этих препаратов. Показа­ниями к включению их в комплексное лечение больных СКВ являются: 1) активный волчаночный нефрит; 2) высокая общая активность болезни и резистентность к кортикостероидам или появление побочных реакций этих препаратов уже на первых эта­пах лечения (особенно явлений гиперкортицизма у подростков, развивающихся уже при небольших дозах преднизолона); 3) необ­ходимость уменьшить поддерживающую дозу преднизолона, если она превышает 15—20 мг/сут.

Существуют различные схемы комбинированного лечения: аза­тиоприн и циклофосфамид внутрь в среднем в дозе 2—2,5 мг/ (кг•сут), хлорбутин по 0,2—0,4 мг/(кг•сут) в сочетании с низ­кими (25 мг) и средними (40 мг) дозами преднизолона. В послед­ние годы стали применять одновременно несколько цитостатиков: азатиоприн + циклофосфамид (1 мг/кг в день внутрь) в сочета­нии с низкими дозами преднизолона; комбинация азатиоприна внутрь с внутривенным введением циклофосфана (по 1000 мг на 1 м3 поверхности тела каждые 3 мес). При таком комбинирован­ном лечении отмечено замедление прогрессирования люпус-нефрита.

В последние годы предложены методы только внутривенного введения циклофосфана (по 1000 мг на 1 м3 поверхности тела 1 раз в месяц в первые полгода, затем по 1000 мг на 1 м3 поверх­ности тела каждые 3 мес в течение 1,5 лет) на фоне низких доз преднизолона.

Сравнение эффективности азатиоприна и циклофосфамида в контролируемых испытаниях двойным слепым методом показало, что циклофосфамид более эффективен в снижении протеинурии, уменьшении изменений мочевого осадка, синтеза антител к ДНК. В нашем сравнительном изучении (двойной слепой метод) трех препаратов — азатиоприна, циклофосфамида и хлорамбуцила — было отмечено, что хлорамбуцил близок по действию на «почеч­ные» показатели циклофосфамиду. Выявлено также отчетливое действие хлорамбуцила на суставной синдром, в то время как азатиоприн оказался наиболее эффективным при диффузном по­ражении кожи.

Эффективность цитостатиков при СКВ подтверждается фактом подавления выраженной иммунологической активности. J. Hayslett и соавт. (1979) отметили значительное уменьшение воспалитель­ных явлений в биоптате почки у 7 больных с тяжелым диффузным пролиферативным нефритом. При сочетанием лечении кортикостероидами и азатиоприном С. К. Соловьев и соавт. (1981) обнару­жили изменение состава депозитов в дермоэпидермальном соеди­нении при динамическом иммунофлюоресцентном исследовании биоптата кожи: под влиянием цитостатиков у больных активным люпус-нефритом исчезло свечение IgG.

Введение в комплекс лечения цитостатиков позволяет пода­вить активность болезни при меньших дозах кортикостероидов у больных с высокой активностью СКВ. Увеличилась и выживае­мость больных люпус-нефритом. По данным И. Е. Тареевой и Т. Н. Янушкевич (1985), 10-летняя выживаемость наблюдается у 76% больных при комбинированном лечении и у 58% больных, леченных одним преднизолоном.

При индивидуальном подборе доз, регулярном наблюдении можно значительно снизить число побочных реакций и осложне­ний. Такие грозные осложнения, как злокачественные опухоли типа ретикулосарком, лимфом, лейкозы, геморрагический цистит и карцинома мочевого пузыря, чрезвычайно редки [Cash Т., Klippel J., 1991]. Из 200 больных, получивших цитостатики в Инсти­туте ревматологии РАМН и наблюдавшихся от 5 до 15 лет, у одного больного отмечено развитие ретикулосаркомы желудка, что не превышает частоту появления опухолей у больных с аутоиммунными заболеваниями, не леченных цитостатиками.

Постоянный комитет Европейской антиревматической лиги, изучивший результаты применения цитостатических иммунодепрессантов у 1375 больных с различными аутоиммунными забо­леваниями, не зарегистрировал пока большей частоты появления у них злокачественных новообразований по сравнению с группой, в которой не применялись эти препараты. Агранулоцитоз нами наблюдался у двух больных. Он купировался увеличением дозы кортикостероидов. Присоединение вторичной инфекции, в том числе вирусной (herpes zoster), встречалось не чаще, чем в группе леченных только преднизолоном.

Тем не менее с учетом возможности осложнений цитостатической терапии необходимы строгое обоснование применения этих сильнодействующих препаратов, тщательное наблюдение за больными, обследование их каждую неделю с момента назначения лечения. Оценка отдаленных результатов показывает, что при соблюдении методики лечения число осложнений невелико, не отмечается и вредного воздействия терапии на последующее по­коление. По нашим данным, 15 детей, родившихся у больных СКВ, леченных цитостатиками, здоровые (срок наблюдения за ними более 12 лет).

Плазмаферез, гемосорбция

В связи с отсутствием совершен­ных методов лечения больных СКВ продолжаются поиски новых средств, позволяющих оказать помощь больным, у которых обще­принятые методики не дают благоприятного результата.

Применение плазмафереза и гемосорбции основано на возмож­ности удаления из крови биологически активных веществ: медиа­торов воспаления, циркулирующих иммунных комплексов, криопреципитинов, различных антител и др. Полагают, что механиче­ское очищение помогает на некоторое время разгрузить систему мононуклеаров, стимулируя таким образом эндогенный фагоцитоз новых комплексов, что в итоге уменьшает степень органных по­вреждений.

Не исключено, что при гемосорбции происходит не просто связывание сывороточных иммуноглобулинов, но и измене­ние их состава, что ведет к уменьшению массы иммунных ком­плексов и облегчает процесс их удаления из кровяного русла [Насонов Е. Л. и др., 1982]. Возможно, при прохождении крови через сорбент иммунные комплексы меняют свой заряд, что объяс­няет выраженное улучшение, наблюдаемое у больных с пораже­ниями почек даже при неизменном уровне иммунных комплексов в крови. Известно, что лишь положительно заряженные иммунные комплексы способны осаждаться на базальной мембране клубоч­ков почки.

Обобщение опыта использования плазмафереза и гемосорбции показывает целесообразность включения этих методов в комплекс­ное лечение больных СКВ с торпидным течением болезни и резистентностью к предшествующей терапии. Под влиянием процедур (3—8 на курс лечения) отмечается значительное улучшение обще­го самочувствия больных (нередко не коррелирующее со сниже­нием уровня циркулирующих иммунных комплексов и антител к ДНК), уменьшение признаков активности болезни, в том числе нефрита с сохранением функции почек, исчезновение выраженных кожных изменений и отчетливое ускорение заживления трофиче­ских язв конечностей. Как плазмаферез, так и гемосорбции про­водят на фоне приема кортикостероидов и цитостатиков.

Хотя еще и нет достаточных данных, полученных в контроль­ных исследованиях и при определении выживаемости больных, ле­ченных с использованием плазмафереза или гемосорбции, приме­нение этих методов открывает новые возможности снижения высокой активности болезни и предупреждения ее прогрессирования в результате воздействия на иммунопатологический процесс.

Из других методов так называемой агрессивной терапии, при­меняемых при тяжелых формах СКВ, следует упомянуть о локальном рентгеновском облучении над и поддиафрагмальных лимфа­тических узлов (на курс до 4000 рад). Это позволяет уменьшить чрезвычайно высокую активность болезни, что не достижимо при использовании других методов лечения. Этот метод находится в стадии разработки.

Иммуномодулирующие препараты — левамизол, френтизол — не получили широкого применения при СКВ, хотя имеются от­дельные сообщения об эффекте, получаемом при включении этих препаратов в терапию кортикостероидами и цитостатиками при рефракторных к обычным методам лечения формах болезни или при присоединении вторичной инфекции. Большинство авторов сообщают о большом числе серьезных осложнений почти у 50% больных, леченных левамизолом. При более чем 20летнем наблю­дении больных СКВ мы использовали левамизол в единичных случаях и всегда отмечали серьезные осложнения. В контроли­руемом испытании левамизола при СКВ не выявлено его эффек­тивности. Видимо, целесообразно присоединение левамизола при выраженной бактериальной инфекции.

Аминохинолиновые производные и нестероидные противовоспа­лительные средства служат основными препаратами в лечении больных СКВ без тяжелых висцеральных проявлений и в период снижения доз кортикостероидов и цитостатиков для поддержания ремиссии. Наше многолетнее наблюдение показало, что риск раз­вития офтальмологических осложнений значительно преувеличен. Это подчеркнуто и J. Famaey (1982), отмечающего, что ослож­нения развиваются лишь при дозе, значительно превышающей оптимальную суточную. В то же время длительное применение этих препаратов в комплексном лечении больных СКВ весьма эффективно.

Из аминохинолиновых препаратов обычно используют делагил (0,25—0,5 г/сут) и плаквенил (0,2—0,4 г/сут). Из НПВП чаще применяют индометацин в качестве дополнительного препарата при стойких артритах, бурситах, полимиалгиях, а также вольтарен, ортофен.

Сигидин Я.А.
Похожие статьи
показать еще
 
Ревматология