Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента в лечении сердечной недостаточности

22 Февраля в 13:10 2059 0


Механизм действия 

Эти препараты блокируют АПФ - фермент, превращающий инертный декапептид ангиотензин I в активный октапептид ангиотензин II. Считают, что увеличение количества ангиотензина II оказывает неисчислимые вредные воздействия, описанные ранее, стимулируя рецепторы ангиотензина II 1-го типа. иАПФ снижают расщепление брадикинина (поскольку АПФ одновременно обладает функциями его разрушения, будучи кининазой II). Повышение концентрации брадикинина в тканях имеет такие полезные последствия, как вазодилатация, подавление ремоделирования, антитромботическое действие, хотя их значение не до конца ясно. Накопление брадикинина отвечает за два побочных эффекта приема иАПФ: кашель и ангионевротический отек. 

Клиническая польза 

Лечение иАПФ рекомендовано всем больным с систолической дисфункцией независимо от выраженности или этиологии симптомов. иАПФ не заменяют терапию мочегонными средствами, но уменьшают гипокалиемию, вызванную их применением. При сочетанном применении иАПФ, диуретиков и дигоксина уменьшается размер ЛЖ, улучшается его систолическая функция, уменьшается выраженность симптомов, количество госпитализаций, улучшается выживаемость больных (рис. 1). При этом снижается риск развития ИМ и, возможно, мерцательной аритмии. 

Метаанализ долгосрочных (продолжительность >1 года) плацебо-контролируемых исследований (>1000 пациентов) иАПФ у больных с ХСН или дисфункцией ЛЖ после перенесенного ИМ. Источник (с разрешения): Flather M.D., Yusuf, Kober L. et al. Long-term ACE-inhibitor therapy in patients with heart failure or left-ventricular dysfunction: a systematic overview of data from individual patients. ACE-Inhibitor Myocardial Infarction Collaborative Group // Lancet. - 2000. - Vol. 355. - P. 1575-1581.
Рис. 1. Метаанализ долгосрочных (продолжительность >1 года) плацебо-контролируемых исследований (>1000 пациентов) иАПФ у больных с ХСН или дисфункцией ЛЖ после перенесенного ИМ. 
Источник (с разрешения): Flather M.D., Yusuf, Kober L. et al. Long-term ACE-inhibitor therapy in patients with heart failure or left-ventricular dysfunction: a systematic overview of data from individual patients. ACE-Inhibitor Myocardial Infarction Collaborative Group // Lancet. - 2000. - Vol. 355. - P. 1575-1581.

Практическое применение 

Больному с ХСН иАПФ следует назначать как можно раньше. Противопоказания включают артериальную гипотензию, сопровождающуюся клиническими симптомами, выраженный стеноз устья аорты и двусторонний стеноз почечных артерий. Последний часто ассоциируется с увеличением содержания в крови мочевины и креатинина из-за снижения кровоснабжения почек в результате уменьшения синтеза ангиотензина. Терапию иАПФ следует начинать с низких доз (табл. 1) и постепенно увеличивать до целевой дозы; эффективность доказана клиническими испытаниями (табл. 2). После каждого увеличения дозы необходимо оценивать АД, а также выполнять биохимический анализ крови. 

Артериальная гипотензия, гиперкалиемия, уремия встречаются редко, и, как правило, их можно устранить снижением дозы диуретика (при отсутствии отеков) или сопутствующих гипотензивных либо нефротоксичных лекарств (к примеру, нитратов, блокаторов медленных кальциевых каналов или НПВС). Сухой кашель возникает приблизительно у 15% больных, получающих лечение иАПФ, и, если он причиняет беспокойство, рекомендована их замена на БРА. В редких случаях развития ангионевротического отека прием иАПФ следует прекратить и больше не использовать эти препараты; можно осторожно заменить иАПФ на БРА. 

Таблица 1
Дозы лекарственных средств, применяемых для лечения больных с хронической сердечной недостаточностью 
Наименование препаратаНачальная доза, мгЦелевая доза, мг
иАПФ
Каптоприл6,25, 3 раза в день50-100, 3 раза в день

Эналаприл

2,5, 2 раза в день

10-20, 2 раза в день

Лизиноприл

2,5-5,0, 1 раз в день

20-35, 1 раз в день

Рамиприл

2,5, OD

5, 2 раза в день

Трандолаприл

0,5, 1 раз в день

4, 1 раз в день

БРА

Кандесартан

4 или 8, 1 раз в день

32, 1 раз в день

Валсартан

40, 2 раза в день

160, 2 раза в день

Антагонисты рецепторов альдостерона

ЭплеренонΡ

25, 1 раз в день

50, 1 раз в день

Спиронолактон

25, 1 раз в день

25-50, 1 раз в день

β-Адреноблокаторы

Бисопролол

1,25, 1 раз в день

10, 1 раз в день

Карведилол

3,125, 2 раза в день

25-50, 2 раза в день

Метопролол

12,2/25, 1 раз в день

200, 1 раз в день

Небиволол

1,25, 1 раз в день

10, 1 раз в день

Изменено (с разрешения): Dickstein K., Cohen-Solal A., Filippatos G. et al. ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2008: the Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2008 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association of the ESC (HFA) and endorsed by the European Society of Intensive Care Medicine (ESICM) // Eur. Heart J. - 2008. - Vol. 29. - P. 2388-2442. 

Таблица 2
Практическое руководство по использованию ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента при хронической сердечной недостаточности на фоне систолической дисфункции левого желудочка 
Для чего иАПФ назначают больным с ХСН?

По результатам двух крупных рандомизированных исследований (CONSENSUS I и SOLVD-T) и метаанализа менее крупных исследований показано, что прием иАПФ способствовал улучшению выживаемости больных, снижению количества госпитализаций, а также уменьшению выраженности симптомов ХСН и улучшению качества жизни больных с любой тяжестью сердечной недостаточности. Другие крупные рандомизированные исследования с участием больных с систолической дисфункцией после перенесенного ИМ (SAVE, AIRE, TRACE) показали, что назначение иАПФ способствовало улучшению выживаемости. По результатам исследования ATLAS с участием больных с ХСН, смертность и частота госпитализаций снижались в группе больных, получавших более высокие дозы иАПФ по сравнению с больными, получавшими низкие дозы этих препаратов. Продемонстрировано, что прием иАПФ способствовал предотвращению развития ХСН, сопровождающейся клиническими симптомами, у пациентов с бессимптомной систолической дисфункцией ЛЖ.
Каким больным и когда следует назначать иАПФ?

Показания.
  • Практически все больные с ХСН.
  • Назначение обязательно (наряду с β-адреноблокаторами) больным с ХСН II-IV ФК; начинать лечение необходимо как можно раньше. иАПФ показаны также пациентам с бессимптомной систолической дисфункцией ЛЖ (I ФК ХСН).
Противопоказания.
  • Ангионевротический отек в анамнезе.
  • Выраженный стеноз аортального клапана.
  • Двусторонний стеноз почечной артерии.
Применять с осторожностью (нужна помощь специалиста).
  • Значительная гиперкалиемия (>5,0 ммоль/л).
  • Существенная дисфункция почек (содержание креатинина в сыворотке крови >221 мкмоль/л, или >2,5 мг/дл).
  • Симптомная или выраженная бессимптомная артериальная гипотензия (систолическое АД ‹90 мм рт.ст.).
При назначении иАПФ необходимо осторожно применять следующие препараты.
  • Калийсодержащие препараты/калийсберегающие диуретики (амилорид и триамтерен; остерегайтесь комбинации препаратов с фуросемидом).
  • Антагонисты альдостерона (спиронолактон и эплеренонΡ).
  • БРА.
  • НПВС*.
  • Заменители соли с низким содержанием натрия хлорида и высоким содержанием калия
Способ применения

Начинать терапию необходимо с низких доз (см. выше).
Увеличивать дозы следует с интервалом не менее 2 нед.
Необходимо стремиться к достижению целевой дозы препарата (см. выше), а если это невозможно - к наибольшей переносимой дозе.
Необходимо помнить, что прием даже небольшой дозы иАПФ лучше, чем его полное отсутствие.
Необходимо контролировать АД и показатели биохимического анализа крови (содержание мочевины/креатинина, калия).
Необходимо выполнить биохимический анализ крови через 1-2 нед после начала лечения и через
1-2 нед после последнего титрования дозы.
Когда необходимо прекратить титрование дозы препарата, уменьшить дозу или прекратить лечение - см. "Решение проблем".
Медицинская сестра, специализирующаяся по ХСН, может провести разъяснительную беседу с больным, осуществить последующее амбулаторное наблюдение (лично или по телефону), титрование доз препарата, контроль биохимического анализа крови
Рекомендации больному
Необходимо рассказать больному об ожидаемых положительных эффектах иАПФ (см. "Для чего иАПФ назначают больным с ХСН?").
Лечение назначают, чтобы уменьшить выраженность симптомов, предотвратить развитие декомпенсации ХСН, ведущее к госпитализации, и улучшить выживаемость.
Уменьшение выраженности симптомов ХСН происходит постепенно, в течение нескольких недель или месяцев после начала лечения.
Больной должен сообщать о появлении неблагоприятных эффектов, возникших на фоне приема иАПФ: головокружения, симптомной артериальной гипотензии, кашля (см. "Решение проблем").
Посоветуйте больному избегать приема НПВС*, отпускаемых без рецепта врача и купленных самостоятельно, и заменителей соли с высоким содержанием калия (см. "Решение проблем")
Решение проблем

Бессимптомное низкое АД.
  • Обычно нет необходимости в изменении лечения.
Артериальная гипотензия, сопровождающаяся клиническими симптомами.
  • При появлении у больного головокружения, неясности и/или спутанности сознания и низкого АД нужно пересмотреть необходимость продолжения приема нитратов, блокаторов медленных кальциевых каналов** и других сосудорасширяющих препаратов.
  • Если у больного нет признаков задержки жидкости, необходимо рассмотреть возможность снижения дозы диуретика.
  • Если эти меры не решают проблему, обратитесь за советом к кардиологу-специалисту по СН.
Кашель.
  • Кашель часто встречается у больных с ХСН, многие из которых имеют заболевание легких, связанное с курением.
  • Кашель может быть симптомом отека легких, который необходимо исключить, когда кашель появляется впервые или его интенсивность резко нарастает.
  • Кашель, вызванный приемом иАПФ, редко приводит к необходимости отмены препарата.
  • Если все же кашель очень беспокоит (к примеру, не дает больному спать), и можно подтвердить, что он вызван приемом иАПФ (то есть кашель исчезает после отмены иАПФ и возобновляется после повторного его назначения), следует заменить иАПФ на БРА (табл. 3).
Ухудшение функций почек.
  • После начала лечения иАПФ следует ожидать некоторого повышения содержания мочевины, креатинина и калия в крови; если увеличение незначительное и бессимптомное, никаких мер не требуется.
  • Допустимо увеличение содержания креатинина до 50% выше исходного уровня, или до 266 мкмоль/л.
  • Допустимо увеличение концентрации калия до 5,4 ммоль/л.
  • Если количество мочевины, креатинина или калия все же повышается в большей степени, следует подумать об отмене сопутствующих нефротоксичных ЛС (к примеру, НПВС*), калийсберегающих препаратов (триамтерен, амилорид, спиронолактон или эплеренонΡ***), калийсодержащих продуктов, а при отсутствии признаков застоя - о снижении дозы диуретика.
  • Если, несмотря на корректировку терапии, сохраняется более высокая концентрация креатинина или калия, чем описанные выше, следует уменьшить дозу иАПФ в 2 раза и проконтролировать показатели биохимического анализа крови через 1-2 нед; если сохраняются прежние отклонения, следует обратиться за советом к кардиологу-специалисту по СН.
  • Если содержание калия в крови достигает 5,5 ммоль/л и выше, или содержание креатинина повышается более чем на 100%, или выше 310 мкмоль/л (3,5 мг/дл), следует прекратить прием иАПФ и обратиться за советом к кардиологу-специалисту по СН.
  • Необходимо часто регулярно контролировать показатели биохимического анализа крови, пока содержание калия и креатинина в крови не стабилизируется

Наименования и дозы иАПФ

Препарат

Начальная доза, мг

Целевая доза, мг

Каптоприл

6,25, 3 раза в день

50, 3 раза в день

Эналаприл

2,5, 2 раза в день

10-20, 2 раза в день

Лизиноприл

2,5-5,0, 1 раз в день

20-35, 1 раз в день

Рамиприл

2,5, 1 раз в день

5, 2 раза в день или 10 1 раз в день

Трандолаприл

0,5, 1 раз в день

4, 1 раз в день

Примечания. NB! Отмена иАПФ необходима в очень редких случаях. После отмены лечения возможно клиническое ухудшение, поэтому в идеале за советом к кардиологу-специалисту по СН следует обратиться при появлении проблем, до прекращения терапии иАПФ. 
* Избегайте, если в этом нет необходимости. 
** Следует прекратить прием блокаторов медленных кальциевых каналов, если в них нет абсолютной необходимости (к примеру, при стенокардии или повышенном АД). 
*** Неясно, является ли безопасным и эффективным применение иАПФ вместе с БРА и спиронолактоном (а также β-адреноблокатором), а комбинированное применение всех трех ингибиторов РААС не рекомендовано. 

Исследования.
 AIRE (Acute Infarction Ramipril Efficacy) - Исследование применения рамиприла у больных, перенесших ИМ; 
ATLAS (Assessment of Treatment with Lisinopril And Survival) - Сравнительное исследование высоких и обычных доз лизиноприла в лечении больных с ХСН; 
CONSENSUS (Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study) - Скандинавское исследование эффектов применения эналаприла у больных с тяжелой СН; 
SOLVD-T (Studies of Left Ventricular Dysfunction Treatment) - Исследование применения эналаприла для лечения больных с дисфункцией ЛЖ и клинически выраженной ХСН; 
SAVE (Survival and Ventricular Enlargement) - Исследование применения каптоприла у больных с дисфункцией ЛЖ после перенесенного ИМ; 
TRACE (TRAndolapril Cardiac Evaluation) - Исследование применения трандолаприла у больных после перенесенного ИМ. 

Изменено (с разрешения): McMurray J., Cohen-Solal A., Dietz R. et al. Practical recommendations for the use of ACE inhibitors, beta-blockers, aldosterone antagonists and angiotensin receptor blockers in heart failure: putting guidelines into practice // Eur. J. Heart Fail. - 2005. - Vol. 7. - P. 710-721. 

Таблица 3
Практическое руководство по применению блокаторов рецепторов к ангиотензину при хронической сердечной недостаточности, развившейся на фоне систолической дисфункции левого желудочка 
Для чего БРА назначаются больным с ХСН?

По результатам двух крупных рандомизированных исследований (Val-HeFT и CHARM) показано, что при добавлении БРА валсартана и кандесартана к стандартному лечению, включающему иАПФ, снижается количество госпитализаций, уменьшается выраженность ХСН и улучшается качество жизни больных при ХСН любой степени тяжести. По данным двух составных частей исследования CHARM с участием больных с низкой ФВ ЛЖ (CHARM Alternative и CHARM-Added) также показано, что прием кандесартана способствует снижению смертности от любых причин. Было продемонстрировано, что на фоне приема кандесартана снижается риск смерти или госпитализации по поводу ХСН, уменьшается выраженность ХСН у больных с непереносимостью иАПФ (CHARM Alternative). Эти данные подкреплены результатами других рандомизированных исследований с участием больных с систолической дисфункцией ЛЖ, ХСН или и тем, и другим, осложняющими течение ИМ (VALIANT), в котором прием валсартана был так же эффективен, как и иАПФ каптоприл в отношении снижения смертности и сердечно-сосудистой заболеваемости
Каким пациентам и когда следует назначать БРА?
Показания.
  • Потенциально - все больные с ХСН.
  • Обязательно нужно назначать (наряду с β-адреноблокаторами) больным с ХСН II-IV ФК с
  • непереносимостью иАПФ.
  • Можно применять дополнительно после окончания титрования иАПФ и β-блокатора больным с ХСН II-IV ФК*.
Противопоказания.
  • Двусторонний стеноз почечной артерии.
  • Выраженный стеноз аортального клапана.
Применять с осторожностью или нужна помощь специалиста в следующих случаях.
  • Концентрация калия в крови >5,0 ммоль/л.
  • Существенная дисфункция почек (количество креатинина >221 мкмоль/л, или >2,5 мг/дл).
  • Симптомная или тяжелая бессимптомная артериальная гипотензия (систолическое АД ‹90 мм рт.ст.).
Необходимо остерегаться взаимодействия со следующими ЛС.
  • Калийсберегающие диуретики (амилорид и триамтерен - остерегайтесь комбинации препаратов с фуросемидом).
  • Антагонисты альдостерона (спиронолактон и эплеренонΡ), иАПФ.
  • НПВС**.
  • Заменители соли с низким содержанием хлорида натрия и высоким содержанием калия
Как использовать?

Терапию БРА начинают с низкой дозы (см. выше).
Увеличивать дозу с интервалом более чем 2 нед
Необходимо стремиться к достижению целевой дозы препарата (см. выше), если это невозможно - к наибольшей переносимой дозе.
Следует помнить, что прием даже небольшой дозы БРА лучше, чем его отсутствие.
Необходимо контролировать АД и биохимический анализ крови (мочевина, остаточный азот, креатинин, калий).
Следует выполнить биохимический анализ крови через 1-2 нед после начала лечения и через 1-2 нед после каждого титрования дозы.
Когда необходимо прекратить титрование дозы БРА, уменьшить дозу или прекратить лечение препаратом - см. "Решение проблем".
Медицинская сестра, специализирующаяся на ХСН, может осуществить обучение пациента, последующее амбулаторное наблюдение (лично или по телефону), титрование доз препарата, контроль биохимического анализа крови
Рекомендации пациенту

Необходимо рассказать больному об ожидаемых положительных эффектах терапии БРА (см. "Для чего БРА назначаются больным с СН?").
Лечение назначают, чтобы уменьшить выраженность симптомов, предотвратить развитие декомпенсации ХСН, ведущее к госпитализации, и улучшить выживаемость.
Симптомы нивелируются постепенно - в течение нескольких недель или даже месяцев после
начала лечения.
Сообщите пациентам о возможных неблагоприятных эффектах: головокружении, артериальной гипотензии, сопровождающейся клиническими симптомами, - см. "Решение проблем".
Посоветуйте больным избегать приема НПВС*, отпускаемых без рецепта врача и купленных самостоятельно, а также употребления в пищу заменителей соли с высоким содержанием калия - см."Решение проблем"
Решение проблем

Бессимптомное низкое АД.
  • Обычно нет необходимости в изменении лечения.
Артериальная гипотензия, сопровождающаяся клиническими симптомами.
  • При появлении у больного головокружения, неясности и/или спутанности сознания и низкого АД нужно пересмотреть необходимость продолжения приема нитратов, блокаторов медленных кальциевых каналов** и других сосудорасширяющих препаратов.
  • Если у больного нет признаков задержки жидкости, необходимо рассмотреть возможность снижения дозы диуретического средства.
  • Если эти меры не решают проблему, обратитесь за советом к кардиологу-специалисту по СН.
Ухудшение функций почек.
  • После начала лечения иАПФ следует ожидать некоторого повышения содержания мочевины, креатинина и калия в крови; если увеличение незначительное и бессимптомное, никаких мер не требуется.
  • Допустимо увеличение количества креатинина до 50% выше исходного уровня и не более 266 мкмоль/л.
  • Допустимо увеличение концентрации калия до ‹5,4 ммоль/л.
  • Если цифры мочевины, креатинина или калия все же повышаются значительно, следует подумать об отмене сопутствующих нефротоксичных ЛС (к примеру, НПВС*), препаратов, задерживающих калий (триамтерен, амилорид, спиронолактон или эплеренонΡ***), калийсодержащих продуктов, а при отсутствии признаков застоя - о снижении дозы диуретика.
  • Если, несмотря на корректировку терапии, сохраняются более высокие цифры креатинина или калия, чем описанные выше, следует уменьшить дозу БРА в 2 раза и проконтролировать показатели биохимического анализа крови через 1-2 нед; если реакция будет неудовлетворительной, следует обратиться за советом к кардиологу-специалисту по СН.
  • Если содержание калия в крови достигает 5,5 ммоль/л и выше, или содержание креатинина повышается более чем на 100%, или выше 310 мкмоль/л (3,5 мг/дл), следует прекратить прием БРА и обратиться за советом к кардиологу-специалисту по СН. Необходимо контролировать показатели биохимического анализа крови до тех пор, пока содержание калия и креатинина в крови не стабилизируется

Какой БРА и в какой дозе?

Наименование препарата

Стартовая доза, мг

Целевая доза, мг

Кандесартан

4 или 8, 1 раз в день

32, 1 раз в день

Валсартан

40, 2 раза в день

160, 2 раза в день

Примечания. NB! Прекращение приема БРА необходимо в очень редких случаях. После отмены лечения вероятно клиническое ухудшение - в идеале за советом к кардиологу-специалисту по СН следует обратиться до прекращения лечения. 
* Неясно, является ли безопасным и эффективным одновременное применение БРА вместе с иАПФ и спиронолактоном (а также β-адреноблокатором), а применение всех ингибиторов РААС вместе не рекомендовано. 
** Избегайте, если это неважно. 
*** Следует прекратить использование блокаторов кальциевых каналов, если в них нет абсолютной необходимости (к примеру, при стенокардии или повышенном АД). 

Исследования. CHARM (Candesartan in Heart failure: Assessment of Reduction in Mortality and Morbidity) - Исследование примtнения БРА кандесартана у больных с ХСН, в том числе с сохраненной систолической функцией ЛЖ; 
Val-HeFT (Valsartan Heart Failure Trial) - Исследование применения валсартана у больных c ХСН; 
VALIANT (VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion) - Исследование применения валсартана у больных с перенесенным ИМ. 

Изменено (с разрешения): McMurray J., Cohen-Solal A., Dietz R. et al. Practical recommendations for the use of ACE inhibitors, beta-blockers, aldosterone antagonists and angiotensin receptor blockers in heart failure: putting guidelines into practice // Eur. J. Heart Fail. - 2005. - Vol. 7. - P. 710-721.

John McMurray, Mark Petrie, Karl Swedberg, Michel Komajda, Stefan Anker и Roy Gardner
Сердечная недостаточность
Похожие статьи
показать еще
 
Сердечно-сосудистая хирургия