Патогенез поражения нервной системы при сахарном диабете и некоторые особенности метаболизма у жителей северных территорий

24 Июня в 10:46 1122 0


Неврологические осложнения при диабете являются гетерогенными по патогенезу, с большим диапазоном патологических изменений, которые предполагают различные патогенетические механизмы для различных клинических синдромов. Поэтому до настоящего времени данный вопрос является предметом интенсивных исследований, и до сих пор нет общепринятой схемы развития заболевания. 

Ключевым механизмом, запускающим все последующие патологические процессы, является хроническая гипергликемия [Sima A. and К., 1999]. Также наиболее частыми рассматриваемыми факторами являются гипертензия, повышение уровня атерогенных липопротеидов, оксидантный стресс. В условиях Севера на метаболические нарушения, обусловленные диабетом, может накладываться адаптационный стресс и метаболические изменения, вызванные влиянием высоких широт. 

Основными механизмами глюкотоксичности являются увеличенный обмен глюкозы через сорбитоловый путь и неферментативное гликозилирование. Утилизация глюкозы по сорбитоловому пути сопровождается уменьшением внутриневральных запасов миоинозитола, что усиливается снижением способности нейронов к его захвату из внеклеточного пространства в условиях гипергликемии. Миоинозитол является предшественником фосфоинозитида и, соответственно, участвует в работе фосфоинозитидной системы нервной ткани. 

Дефицит миоинозитола приводит к снижению активности тканевой Na+/K+ -АТФазы, фермента, обеспечивающего основную транспортную систему в нейронах, трансмембранный перенос одновалентных катионов против градиентов их электрохимических потенциалов. В итоге снижение активности тканевой Na+/K+ -АТФазы приводит к нарастанию концентрации внутриклеточного Na+ с развитием устойчивого снижения уровня утилизации энергии клеткой, угнетению анаболических процессов, структурному изменению нейронов, снижению скоростей проведения. 

При гипергликемии наряду со снижением содержания миоинозитола снижается и концентрация аминокислоты таурина, который образуется в мозге посредством окисления цистеина. При сахарном диабете изменяется также метаболизм арахидоновой кислоты, которая входит в состав фосфоинозитидов, хотя и в небольшом количестве (от 1 до 18%). Эти изменения приводят к снижению уровня простациклина (мощного вазодилятатора) как в сосудистой, так и в нервной ткани, что в частности приводит к снижению неврального кровотока. Уровень тромбоксана А2 (мощного вазоконстриктора), наоборот, повышается, что может объяснять нарушение функции тромбоцитов и клеток эндотелия при сахарном диабете в эксперименте и клинике [Karpen C.W., 1982; Cameron М.Е., 1991; Cameron N.E., 1991]. 

Отличительной особенностью периферического звена кровообращения жителей Севера в сравнении со средней полосой является снижение интенсивности кровоснабжения и расширение капилляров [Грибанов А.В., 2004]. Можно говорить о суммации подобных эффектов и повреждающего действия колебаний уровня сахара крови на сосуды. 

В условиях гипергликемии глюкоза неферментативным путем присоединяется к аминогруппам с образованием нестабильных (существуют несколько часов) оснований Schiff. Они могут подвергаться медленному химическому превращению в более стабильные (существуют на протяжении нескольких недель) продукты Amadori. Примером возникновения веществ подобного рода является образование гликированного гемоглобина (HBAlc) - продукт реакции альдегидной группы глюкозы с концевой аминогруппой В-цепи молекулы гемоглобина А. Данный комплекс устойчив и обладает низким сродством к кислороду, вследствие чего нарушается его транспорт на периферию и возникает тканевая гипоксия. 

Концентрация НВА1 с четко отражает средний уровень глюкозы за предшествующие приблизительно 4 недели. Поэтому определение концентрации гликированного гемоглобина служит одним из современных критериев компенсации сахарного диабета. К развитию тканевой гипоксии на севере приводят изменения сосудистой микроциркуляции и транскапиллярного обмена, внутрисосудистой микроциркуляции, связанной с морфофизиологическими перестройками эритроцитов, увеличение окисленных форм гемоглобина [Ким Л.Б., Скосырева Г.А., Гаузер В.В., Неустроева Т.А., 2004]. 

С белками, имеющими низкий уровень физиологического обмена, продукты Amadori претерпевают медленное превращение в ходе реакций дегидратирования с образованием конечных продуктов усиленного гликирования (advanced glycation end products, AGE). Уровень этих веществ не снижается при коррекции гипергликемии, а наоборот, они имеют способность накапливаться в течение всего жизненного цикла тканей [Brownlee М., 1988]. 

При накоплении AGE в базальных мембранах снижается эластичность сосудов, создаются условия, облегчающие захват плазменных белков сосудистой стенкой, что способствует прогрессирующему утолщению базальных мембран, а это в свою очередь к ускоренному развитию атеросклероза [Ceriello А., 1992]. Дополнительное аутоиммунное повреждение тканей развивается за счет наличия в базальных мембранах IgG [Barnett А.Н., 1991]. AGE, образованные в результате гликирования коллагена, захватывают липопротеиды низкой плотности, часто подвергающиеся окислению, и способствуют прогрессированию атеросклероза у больных сахарным диабетом даже при нормальном уровне этих липопротеидов в плазме. Интересно, что даже у практически здоровых людей, проживающих на Севере, довольно часто выявляется повышение концентрации аутоантител, регистрируется широкий спектр иммуноглобулинов [Люфталиева Г.Т., Сенькова Л.В., Добродеева Л.К., 2004]. 

Распространенность и степень накопления гликированных белков отражают равновесие между гипергликемией, усиленным образованием AGE и захватом их макрофагами [Wolff S.P., 1991; Gyons T.J., 1991; Wolff S.P. et al., 1991]. 

В организме присутствуют активные формы кислорода (reactive oxygen species, ROS) как естественные продукты окислительного обмена. Эти молекулы включают свободные радикалы, такие как супероксидный анион (02-), гидроксильный радикал (ОН), пероксинитрит (ONОО-) и другие высокоактивные вещества; перекись водорода (Н202) и окись азота (N0). Повреждая клеточную структуру и функцию, они реагируют практически с любыми компонентами клетки (липидами, белками, нуклеиновыми кислотами и т.д.). В нормальных условиях существуют системы антиоксидантной защиты для предотвращения повреждения тканей. Эти системы, в первую очередь, включают такие ферменты, как супероксиддисмутаза (СОД), каталаза и глутатионпероксидаза. 

Антиоксидантные системы «гасят» свободные радикалы с помощью потока протонов, важным источником которых служит фонд НАДФ.Н [Cadet J.L., 1998; Holster В.A., Brown R.H., 1996; Cadet J.L., Brannock С., 1998]. Из неферментативных антиоксидантов наиболее часто описывают эффекты аскорбиновой кислоты, альфа-токоферола, бета-каротина, церуллоплазмина, убихинона [Adams J.D., 1991; Cadet J.L., 1998]. 

СОД является ферментом, присутствующим практически во всех тканях. Однако в головном и спинном мозге она представлена преимущественно в нейронах, тогда как в астроцитах в более высоких концентрациях обнаруживают глутатионпероксидазу и глутатион [Pardo С.А., 1995; Bergeron С., 1996]. Снижение активности СОД более, чем на 50% от исходного уровня, создает условия для неконтролируемого увеличения концентрации супероксидных радикалов, что может привести к необратимым изменениям в клетках [Ляйфер А.И., 1993; Michelson A.M., 1977; Шатилина Л.В. и др., 1989; Ляйфер А.И., Солун М.Н., 1993, Michelson A.M. et al., 1997]. 

Избыточное усиление неферментативного окисления приводит к характерному синдрому пероксидации, который включает в себя повреждение мембран, инактивацию или трансформацию ферментов, нарушение процессов деления и дифференцировки клеток, накопление инертных биополимеров типа липофусцина. 

Выраженное повышение концентрации свободных радикалов активизирует перекисное окисление липидов клеточных мембран и, таким образом, возникает чрезмерное количество перекисей и продуктов свободнорадикального окисления, токсически действующих на клеточные структуры, нуклеиновые кислоты, белки, на мембраны. Из-за возрастания гидролиза фосфолипидов происходит значительное образование свободных жирных кислот (СЖК) из фосфолипидов нейрональных мембран. СЖК (в частности арахидоновая кислота) образуются из фосфолипидов мембран под влиянием фосфолипазы А2. 

Свободные перекисные радикалы образуются при метаболизме арахидоновой кислоты и обуславливают дальнейшее усиление активности фосфолипазы А2, что приводит к возрастанию синтеза арахидоновой кислоты и т.д.; возникает положительная обратная связь, образуется патологический метаболический круг. Накопление СЖК в клетке ведет к дальнейшему повреждению внутренних и внешних мембран нейрона и внутриклеточных органелл (в частности митохондрий), что обуславливает нарушение деятельности митохондрий и возникновение энергетического дефицита [Никушкин Е.В., 1989]. 


Продукты распада перекисей липидов нейрональных мембран и мембран митохондрий могут достигать клеточного ядра и повреждать геном; этот механизм участвует в нарушении синтеза РНК и белка, приводящем к структурному дефициту. Вследствие увеличения проницаемости мембран из нейрона выходят различные вещества, в том числе и те, которые становятся антигенами, что приводит к развитию аутоиммунного процесса, усугубляющего повреждение нейронов [Low Р.А., 1997]. 

При значительном усилении ПОЛ изменяется активность Na+/K+-Ca2+ -Hacoca, что способствует накоплению Са2+ и Na+ в нейроне и деполяризации нейрона. ПОЛ нейрональной мембраны активирует аденилатциклазу, которая инициирует цепь внутриклеточных процессов, обуславливающих активацию нейрона. Увеличенный вход Са2+ не только вызывает гиперактивацию нейрона, но при чрезмерном содержании Са2+ в клетке приводит к патологическим изменениям метаболизма и внутриклеточным повреждниям. Указанные процессы входят в комплекс механизмов, обуславливающих дегенерацию и гибель нейрона [Bayens J.W., 1991; Болдырев А.А., 1996]. 

ПОЛ обуславливает конформационные изменения в мембранах. Эти изменения могут вызвать нарушения реактивности. Выраженное повышение концентрации свободных радикалов активизирует перекисное окисление липидов клеточных мембран, расположенных в мембранах рецепторов и их способности связывать биологически активные вещества (нейромедиаторы, нейромодуляторы, трофические факторы и др.). Это приводит к нарушению регуляции нейрона, изменению его деятельности и возникновению внутриклеточных патологических процессов [Faradji V., 1990; Hellweg R., 1990; Stevens M.J., 1994]. 

Усиленное ПОЛ служит условием для возникновения ферментной инактивации медиаторов. Моноаминоксидаза типа А в условиях усиленного ПОЛ начинает осуществлять не свойственное ей дезаминирование гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК). В результате возрастает деградация ГАМК и нарушаются механизмы ГАМК-тормозного контроля, что способствует гиперактивности нейронов. 

Некомпенсированное ПОЛ в нервной ткани приводит к нарушению проницаемости мембран, работы насосов, ферментов и рецепторов, к изменению механической и электрической прочности мембраны, ее способности к контакту и взаимодействию с другими мембранами, то есть к изменению функциональной активности мембраны в целом [Ceriello А., 1993; Giugliano D., 1996; Никушкин Е.В., 1989; Солун М.Н., 1993; Ceriello A. et al., 1993; Guigliano D. et al., 1996]. Известно, что функция нервных волокон может быть модифицирована метаболическими и гормональными сдвигами, возникающими в процессе адаптации к холоду. Отмечается снижение скорости проведения, уменьшения амплитуды М-ответов и увеличение длительности М-ответов у мигрантов из южных регионов [Герасимова Л.И., Мейгал А.Ю., Лупандин Ю.В., 2004]. Вероятно, эти эффекты могут накладываться на проявления диабетической полиневропатии. 

Основными субстратами окисления и поставщиками энергии для жителей внеарктических регионов служат углеводы и в меньшей степени - пищевые жиры. Для коренного населения Арктики, напротив, характерен «белково-липидный» тип обмена, при котором основную долю энергии организм получает за счет утилизации жиров и аминокислот, а процент энергии, поставляемой углеводами, сравнительно мал. Соответственно ослабевает и давление отбора, направленное на поддержание высокой активности расщепляющих сахара ферментов. В результате в популяции коренного населения обнаруживается высокий процент населения с неусваиваемостью сахаров, том числе сахарозы и лактозы [Вершубская Г.Г., Козлов А.И., 2004]. 

Среди причин раннего биологического старения организма на севере доминируют: повышенная активность адренокортикального звена, преждевременное снижение активности щитовидной железы и яичников, недостаточная устойчивость механизмов нейроэндокринной регуляции, характерные для норм арктического адаптивного типа [Губкина З.Д., 2004]. Диссоциация секреции инсулина и С-пептида является одним из факторов риска развития эндокринных и нейрососудистых расстройств на фоне дизрегуляции углеводного обмена у северян [Поскотинова Л.В., Бичкаева Ф.А., Типисова Е.В., Ткачев А.В., 2004]. 

Высказано предположение и получен ряд доказательств того, что говоря о регуляции тканевых метаболических путей у человека в ответ на воздействие природных факторов среды, необходимо выделять:
1) кратковременные акклиматизационные реакции, развивающиеся в течение нескольких минут (например, утилизация глюкозы тканями и регуляция этого процесса), 
2) срочные реакции, развивающиеся в течение нескольких часов и дней (в частности, трансформация обмена отдельных классов липидов), 
3) среднесрочные перестройки функционирования тканевых метаболических путей, развивающиеся в течение нескольких недель и месяцев (изменение синтеза мелатонина при изменении светового режима), 
4) долговременные перестройки, длящиеся месяцы и даже поколения (энзимные перестройки, изменения рецепторного аппарата. 

У здоровых людей в условиях Крайнего Севера роль среднесрочных процессов возрастает [Бойко Е.Р., 2004]. Иммунная защита северян переходит в первые пять лет на более интенсивный режим функционирования, обеспечивая адаптацию к экстремальным условиям работы на Севере [Кальгина Г.А., 2004]. В то же время напряженное функционирование этой системы приводит впоследствии к истощению ее возможностей. 

Крайний Север и районы, приравненные к нему, занимают до 30% площади Российской Федерации, представляя собой своеобразную климато-географическую зону планеты. Территория Республики Коми составляет 415,9 тыс.км². Наибольшая протяженность с севера на юг - 785 км, с юго-запада на северо-восток - 1275 км, с запада на восток - 695 км. Крайняя южная точка республики находится на 59° 12 северной широты, крайняя северная - на 68° 25 северной широты, крайняя западная - 45°25, крайняя восточная - 66° 15 восточной долготы. 

Территория Республики Коми разделена условно на 3 основные климато-географические зоны. К районам Крайнего Севера относятся города - Воркута, Инта, Усинск, Печора, а также Ижемский и Усть-Цилемский районы. К зоне, приравненной к районам Крайнего Севера, относятся Сосногорский, Удорский, Троицко- Печорский, Вуктыльский районы, г.Ухта. К южным районам республики относятся - Усть-Куломский, Княжпогостский, Корткеросский, Усть-Вымский, Койгородский, Прилузский, Сысольский, Сыктывдинский районы и г. Сыктывкар. 

Погода в республике отличается большой неустойчивостью, связанной с частыми прохождениями циклонов. Заток холодного воздуха из Арктики вызывает резкие понижения температуры воздуха почти на всей территории республики. Зимой похолодания могут достигать -50°С, а в теплый период вызывать заморозки. Наибольшая температура воздуха в летний период наблюдается при вторжениях тропического воздуха, когда она достигает 36°С на юге Республики Коми, 32°С - в Большеземельской тундре. 

Климатические условия в республике суровые, они определяются расположением республики в высоких широтах, включая северный полярный круг, близостью арктического водного бассейна и вытянутостью по меридиану. Среднегодовая температура воздуха от +1°С на юге республики понижается к северу до -6°С. 

Сложность природно-климатических условий прямо или опосредованно влияет на состояние здоровья жителей данного региона. Развитие большинства заболеваний и в том числе диабетической полиневропатии, возможно, связано с факторами окружающей среды. К этим факторам можно отнести низкую температуру среды, фотопериодичность, высокую ионизацию воздуха, а также резкие непериодические колебания напряжения геомагнитного и статического электрического поля. Их неблагоприятное воздействие на организм может привести к развитию сдвигов в основных физиологических системах организма и формированию характерной для Севера индикаторной патологии у человека.

Баранцевич Е.Р., Сахаров В.Ю., Пенина Г.О.
Диабетическая полиневропатия (эпидемиология, патогенез, клиника, диагностика, лечение)
Похожие статьи
показать еще
 
Эндокринная хирургия