Cахарный диабет. Этиология

02 Августа в 21:48 1562 0


Первые указания на наследственный характер диабета относятся к XVII в. Первую гипотезу о наследственном характере болезни сформулировал Wegeli (1896). Однако интенсивное изучение наследственного характера сахарного диабета началось только в 20-30-х годах нашего столетия, а к 60-м годам было доказано, что основным этиологическим фактором этого заболевания является генетический. Доказательства его наследственной обусловленности заключались в преобладании частоты семейных форм над распространенностью сахарного диабета в популяции и преобладании частоты конкордантности среди монозиготных близнецов по сравнению с дизиготными.

В 1974 г. J. Nerup и соавт., A. G. Gudworth и J. С. Woodrow обнаружили ассоциацию В-локуса лейкоцитарных антигенов гистосовместимости с сахарным диабетом I типа — инсулинзависимым (ИЗД) и отсутствие ее у больных с инсулиннезависимым сахарным диабетом II типа. Данные авторов свидетельствовали о том, что распространенность HLA-антигена В8 составляла у больных диабетом I типа 49 %, а у здоровых — 31 %, a HLA В15 — 21 % и 10 % соответственно.

Дальнейшие исследования подтвердили эти данные и позволили установить преобладание у больных диабетом I типа и других HLA-антигенов, имеющих отношение к D-, DR- и DQ-локусам. Так, у больных ИЗД с большей частотой по сравнению с контрольной группой здоровых выявлялись HLA-антиге-ны — Dw3, DRw3, Dw4, DRw4. Наличие у обследуемых гаплотипов В8 или В15 увеличивало риск заболеваемости диабетом в 2-3 раза, В8 и В15 одновременно — приблизительно в 10 раз. Присутствие гаплотипов Dw3/DRw3 увеличивало относительный риск в 3,7 раза, Dw4/DRw4 — в 4,9, a Dw3/DRw4 — в 9,4 раза.

Исследования монозиготных близнецов в зависимости от типа сахарного диабета показали, что частота конкордантности при II типе диабета значительно выше (48 из 55), чем среди близнецов с I типом (80 из 147). Результаты последующих наблюдений свидетельствуют о том, что конкордантность монозиготных близнецов со II типом диабета достигает 100 % (с увеличением возраста), а с I типом — 10-50 %. Процент конкордантности среди близнецов, больных ИЗД, значительно выше, чем среди дизиготных или сибсов, что подтверждает генетический генез болезни. Однако довольно высокий процент дискордантности является веским аргументом в пользу других факторов.

Результаты исследования позволили выявить генетическую гетерогенность сахарного диабета и маркер диабета I типа.

Однако вопрос о генетическом маркере (HLA-антигенах) нельзя пока считать полностью решенным, поскольку он должен выявляться у 90-100 % пациентов, предрасположенных к диабету, и отсутствовать у здоровых. Трудности интерпретации «диабетогенных» HLA-фенотипов заключаются в том, что наряду с HLA-антигенами локусов В и D, часто встречающимися при диабете I типа, обнаружены HLA-антигены, оказывающие протекторное действие, препятствующее возникновению диабета. Так, HLA В7 среди больных ИЗД выявлялся только у 13 %, а среди здоровых — у 27 %. Относительный риск заболеть сахарным диабетом у носителей HLA В7 оказался в 14,5 раза ниже по сравнению с лицами, у которых HLA В7 отсутствует. Протекторным действием обладают и другие HLA-антигены — A3, DW2 и DRw2. Продолжающиеся исследования связи HLA-антигенов с сахарным диабетом показали, что более часто, чем в популяции, у больных диабетом I типа обнаруживаются HLA А2, В18 и Cw3.

Все вышеуказанное создает большие трудности в прогнозировании относительного риска возникновения сахарного диабета при различных вариантах HLA-фенотипа, включающего как диабетогенные, так и протекторные варианты локусов HLA-антигенов. Лейкоцитарные антигены гистосовместимости определяют индивидуальный иммунологический ответ организма на различные антигены и не имеют непосредственного отношения к углеводному обмену.

Набор HLA-антигенов у каждого человека контролируется комплексом генов, локализованных в коротком плече хромосомы 6, так же как и редкий тип пропердина (BfF-1), обнаруженный у 23 % больных ИЗД, по сравнению с 2 % в популяции.


Предполагают, что HLA-фенотип при сахарном диабете является генетической детерминантой, определяющей чувствительность бета-клеток поджелудочной железы к вирусным или другим антигенам, и отражает характер иммунологического ответа организма.

В процессе изучения особенностей HLA-фенотипов у больных диабетом I типа была обнаружена его генетическая неоднородность. Так, у носителей HLA В8 часто выявлялась связь с Dw3, которая коррелировала с конкордантностью у монозиготных близнецов. Она характеризовалась «отсутствием антител к экзогенному инсулину, увеличением частоты микроангиопатий, сочетанием с другими аутоиммунными заболеваниями, наличием антител к островковым клеткам поджелудочной железы и пониженной частотой встречаемости антигена В7. HLA В15 нередко сочетается с Cw3. При этом отмечается присутствие антител к экзогенному инсулину, обычная частота микроангиопатий, отсутствие сопутствующих аутоиммунных заболеваний, нормальная частота встречаемости HLA В7 и выявление антигенов как у конкордантных, так и дискордантных по диабету монозиготных близнецов.

Главными факторами, провоцирующими возникновение диабета I типа при генетической к нему предрасположенности, являются вирусные инфекции.

В основе сахарного диабета II типа также лежит генетическая предрасположенность, что подтверждается 100 % конкордантностью монозиготных близнецов. Однако генетический маркер его до настоящего времени не обнаружен, хотя имеются данные о локализации генов диабета II типа в хромосоме 11. Основным провоцирующим фактором в этом случае является ожирение.

Характер наследования сахарного диабета I и II типов не совсем ясен. Обсуждается вопрос о полигенном наследовании, где генетические факторы (полигения) и экзогенные (экзогения) взаимосвязаны и принимают участие в проявлении заболевания.

К генетическим должны присоединяться определенные факторы окружающей среды (реализаторы заболевания), чтобы полигенно детерминированные признаки или предрасположенность к болезни осуществились.

Более определенные выводы о путях наследования сахарного диабета I типа можно будет сделать после изучения характера HLA-фенотипов у родственников пробандов (в большом числе родословных). С учетом имеющихся данных, полученных на основании выявления клинических форм диабета, можно сделать вывод о рецессивном пути наследования через поколение при наличии двух или более мутантных генов с неполной их пенетрантностью.

Результаты систематических семейных обследований наилучшим образом согласуются с многофакторной обусловленностью сахарного диабета II типа. Величины, характеризующие частоту заболевания среди родителей пробандов и сибсов, значительно ниже, чем ожидаемые для рецессивного или доминантного путей наследования. Диабет II типа характеризуется выявляемостью болезни из поколения в поколение, что характерно для доминантного пути наследования. Однако частота клинических и латентных форм болезни значительно ниже (даже у детей двух больных диабетом родителей), чем при моногенном аутосомно-доминантном пути наследования.

Это еще раз подтверждает гипотезу о многофакторной системе наследования. Генетическая гетерогенность диабета обнаружена у животных со спонтанным диабетом. Так, у домашних мышей описаны несколько типов нарушения толерантности к глюкозе с различными способами наследования. Goldstein и Motulsky (1975) предлагают для использования таблицу фактического риска возникновения болезни, рассчитанную на основании статистической обработки на ЭВМ различных литературных источников, содержащих сведения о частоте возникновения диабета у родственников диабетических пробандов (табл. 7).

Таблица 7. Абсолютный риск для возникновения клинического диабета
Абсолютный риск для возникновения клинического диабета
Н.Т. Старкова
Похожие статьи
показать еще
 
Эндокринная хирургия