Роль VEGF в развитии ДР и ДН

01 Августа в 18:50 1102 0


Роль VEGF в развитии ДР

Наибольшее количество работ о роли VEGF в развитии сосудистых осложнений посвящено ДР. Так, в обзоре L. P. Aiello и соавт. VEGF представлен как пусковой фактор пролиферативной ДР, а его концентрация отчетливо коррелирует с выраженностью ДР. В работе Е. Chou и соавт. на экспериментальной модели СД показано повышение экспрессии VEGF и его рецепторов в сетчатке в 2 раза. Многими авторами предложен механизм прогрессирования ДР под действием повышенного уровня VEGF.

Механизм прогрессирования ДР под действием VEGF
Механизм прогрессирования ДР под действием VEGF

Роль VEGF в развитии ДН

Из достаточного количества данных о роли VEGF в патогенезе ДР у многих исследователей вызывает интерес его роль в развитии другого микрососудистого осложнения диабета — ДН, т. к. давно показана достоверная взаимосвязь этих осложнений. В работе Т. Lenz и соавт. показана роль VEGF в развитии альбуминурии (которая отчасти является маркером эндотелиальной дисфункции) у больных СД типа 2, но не типа 1. О вовлечении VEGF в патогенез ДН свидетельствуют исследования, проводимые также на культурах клеток.

В эксперименте М. Е. Cooper и соавт. продемонстрировано повышение экспрессии гена VEGF в ткани почек, к тому же рецептор VEGF-2 максимально экспрессируется в клетках эндотелия клубочков, где и было отмечено наибольшее связывание рецептора с лигандом. Таким образом, по данным разных авторов, при СД имеет место локальная активация системы VEGF — рецептор в почках, что может способствовать развитию патологии почек при СД. Возможным механизмом этой локальной активации может быть стимулирующее воздействие протеинкиназы С на образование VEGF.

К настоящему времени не вызывает сомнений наличие локальной активации почечной РАС. В работе В. Williams продемонстрировано стимулирующее действие AT II на секрецию VEGF клетками сосудов, что подтверждает возможность опосредованного действия AT II, в т. ч. и через VEGF, на прогрессирование ДН, при этом применение ингибиторов АПФ снижает изначально повышенный уровень VEGF в почках у больных СД.

VEGF и АГ при сахарном диабете

Артериальная гипертония и как самостоятельное заболевание, и как результат формирования ДН со временем развивается у всех больных СД как типа 1, так и типа 2. В свете рассматриваемой проблемы состояния функции эндотелия и системы ангиогенеза при СД логично предположить возможное участие системы ангиогенеза в развитии АГ при СД, тем более что роль ишемии и гипоксии в нарушениях системы ангиогенеза в настоящее время не подвергается сомнению.

Так, в работе W. С. Tsai и соавт. показано, что VEGF можно рассматривать в качестве маркера раннего сосудистого повреждения, индуцируемого АГ. Хотя в данное исследование не включали больных с СД, нет оснований предполагать, что у них возможны другие результаты. Интересен тот факт, что изначально повышенный уровень VEGF снижался при назначении больным антигипертензивных препаратов. Однако если в отношении VEGF в различных исследованиях получены сходные данные о его повышении при АГ, то результаты исследования уровня его рецепторов достаточно противоречивы. Так, в работе D. С. Felmeden и соавт. наряду с повышением уровня VEGF при СД обнаружено снижение уровня его рецепторов, что лишний раз подтверждает необходимость дальнейшего изучения данной области. В качестве возможного механизма нарушения ангиогенеза при АГ предполагают следующее: при развивающейся при АГ дисфункции эндотелия снижается биосинтез N0.

Показано, что сильнейшими стимулами ангиогенеза являются гипоксия и ишемия, а N0 необходим для проявления эффекта таких важнейших медиаторов ангиогенеза, как VEGF и фактор роста фибробластов. Таким образом, процесс ангиогенеза при АГ может нарушаться за счет снижения биосинтеза N0, а также неправильного функционирования РАС. Повышение уровня VEGF у больных СД с АГ выражено даже в большей степени, чем у больных с АГ без нарушения углеводного обмена, причем авторы рассматривают это повышение как возможный защитный механизм улучшения сердечной функции.

Подтверждением этого могут служить и результаты экспериментального исследования J. W. Gu и соавт., обнаруживших повышение уровня VEGF и плотности капилляров в сердечной мышце у спонтанно гипертензивных крыс. Таким образом, многими авторами обнаружена связь нарушения системы ангиогенеза и АГ как при отсутствии СД, так и при нарушении углеводного обмена. Однако имеющиеся данные достаточно противоречивы и неоднозначны, из чего следует необходимость дальнейшего изучения этой области с целью разработки возможно новых принципов диагностики и лечения осложнений СД и АГ.


Роль VEGF в развитии макрососудистых осложнений при СД

Данные, касающиеся роли VEGF в развитии макрососудистых осложнений СД, недостаточны и противоречивы. Так, в работе A. D. Blann и соавт. было показано, что у пациентов с заболеванием периферических артерий и ИБС уровень VEGF повышен, а уровень рецепторов VEGF понижен у больных с заболеванием периферических артерий. В другой работе A.D. Blann и соавт. показано повышение уровня VEGF при гиперлипидемии и самых ранних атеросклеротических изменениях. Авторы объясняют этот факт как возможный результат активации ангиогенеза в ответ на повреждение сосудистой стенки или как непосредственный результат ускоренного обмена эндотелиальных клеток. Таким образом, повышение уровня VEGF скорее связано с процессом атеросклероза, однако СД, способствуя его прогрессированию, также влияет на уровень VEGF.

Одной из характерных особенностей артериогенеза является способность моноцитов мигрировать в нужном направлении по градиенту концентрации VEGE В работах J. Waltenberger и соавт. показано, что при СД нарушается эта способность моноцитов, а вследствие этого нарушается процесс образования коллатералей при ИБС у больных СД. Причем вновь образующиеся сосуды являются неполноценными. Кроме того, J. Valabhji и соавт. утверждают, что повышение уровня VEGF при СД во многом определяет большую нестабильность сосудистой стенки, а вследствие этого может быть более высокий риск сосудистых катастроф у пациентов.

Возможности терапевтического воздействия на систему ангиогенеза при СД и АГ

К настоящему времени множество новых ингибиторов ангиогенеза находятся в различных фазах клинических испытаний и скоро выйдут в широкую практику. Несмотря на то что эти препараты разрабатываются в основном для лечения онкологических заболеваний, нельзя исключить возможность их применения у больных с осложнениями СД.

При ДР снижение повышенного уровня VEGF может оказать благотворное влияние на течение заболевания. Главной проблемой является поиск как самих лекарственных препаратов, так и способа их введения. Предпринимаются активные попытки оказывать влияние на развитие ДН через подавление системы VEGF. Так, в работе A. Flyvbjerg и соавт. показано, что введение мышам антител к VEGF способствовало снижению МАУ и уменьшению увеличенного объема мезангия, а в работе Е. С. Tsilibary и соавт. введение антител к VEGF способствовало уменьшению толщины базальной мембраны клубочков, что характерно для поражения почек при СД.

Пока отсутствуют данные о попытках коррекции макрососудистых осложнений при диабете с помощью VEGF, имеют место лишь начальные результаты использования генной терапии для коррекции тяжелой ИБС у больных без диабета.

Заключение

Таким образом, имеющиеся на настоящий момент сведения о роли нарушений ангиогенеза, а именно роли VEGF в патогенезе сосудистых осложнений при СД, являются противоречивыми. По полученным данным можно с большей вероятностью утверждать, что при СД имеет место повышение уровня VEGF как результат дисфункции эндотелиальных клеток, что способствует прогрессированию микрососудистых осложнений, вызывая нестабильность вновь образованных сосудов. Ситуация еще более непростая в отношении макрососудистых осложнений: при СД нарушается ангиогенез в сторону ухудшения образования коллатералей, а повышение уровня VEGF способствует прогрессированию атеросклероза.

Изменение системы ангиогенеза при АГ также не вызывает сомнения, однако нуждается в дальнейшем изучении. Представляется целесообразным по результатам дальнейших исследований в этой области сформулировать четкие критерии диагностики и возможности коррекции этой нарушенной функции клеток эндотелия с целью профилактики развития и замедления прогрессирования сосудистых осложнений СД и АГ.

Дедов И.И., Шестакова М.В.
Похожие статьи
показать еще
 
Эндокринная хирургия