Роль артериальной гипертонии в развитии и прогрессировании диабетическая нефропатии

08 Августа в 15:19 763 0


Роль системной АГ является бесспорно лидирующей в развитии нефропатии любого генеза. При этом нет принципиальной разницы, является ли АГ самостоятельным заболеванием, сопутствующим патологии почек, или же следствием развившейся нефропатии.

Классическим доказательством роли АГ в развитии ДН явилось исследование Н. Н. Parving, результаты которого были внесены практически во все монографии и учебные пособия, касающиеся механизмов развития ДН. В этом исследовании у больных СД типа 1, имевших незначительную протеинурию и умеренное повышение АД (до 140/90 мм рт. ст.), оценивалась динамика функционального состояния почек в течение 2 лет до назначения антигипертензивной терапии (только на фоне коррекции гипергликемии) и затем в течение 6 лет от начала активной антигипертензивной терапии (диуретик, ББ и резерпин). Результат превзошел все ожидания.

До начала лечения в течение 2 лет ПУ возросла в 2 раза, уровень АД повысился в среднем до 170/100 мм рт. ст., темп снижения СКФ составил 11,3 мл/мин/год, снизившись от 100 до 80 мл/мин. Такая скорость снижения фильтрационной функции почек предвещала развитие тХПН через 5-7 лет. Однако с началом гипотензивной терапии ситуация резко изменилась. Одновременно со стабилизацией АД на уровне 130-140/85-90 мм рт. ст. значимо уменьшилась ПУ и существенно замедлился темп снижения СКФ — до 3,5 мл/мин/год в первые 3 года и до 1,2-1,3 мл/мин/год в последующие 6 лет наблюдения. Вместо ожидаемого через 5-7 лет перевода больных на лечение гемодиализом, СКФ сохранялась на уровне 55-65 мл/мин даже через 9 лет наблюдения.

Позже в крупных рандомизированных исследованиях была доказана четкая взаимосвязь между выраженностью АГ, длительностью ее существования и относительным риском тХПН. Так, исследование MRFIT убедительно продемонстрировало, что повышение уровня АД более 130/85 мм рт. ст. уже сопровождается увеличением относительного риска развития патологии почек в 2-3 раза. Неконтролируемая артериальная гипертензия (> 180/100 мм рт, ст.) повышает риск почечной недостаточности в 10-25 раз.

Риск развития тХПН (исследование MRFIT)
Риск развития тХПН (исследование MRFIT)

При сочетании АГ и СД этот риск увеличивается в 30 раз даже при умеренном повышении АД до 160/100 мм рт. ст. Артериальная гипертония часто сопровождает развитие ДН при СД как типа I, так и типа 2. В ГУ ЭНЦ РАМН в отделении диабетической нефропатии в течение многих лет ведется научно-исследовательская работа по изучению роли АГ в развитии ДН. По данным этого отделения, частота АГ на стадии ПУ достигает 70 % при СД типа 1 и 80 % при СД типа 2, а на стадии ХПН — 100 % при СД обоих типах. В ретроспективном анализе историй болезни 290 больных СД, наблюдавшихся в ГУ ЭНЦ РАМН более 20 лет, показано, что АГ представляет собой ключевой фактор, играющий роль как в развитии ДН (в появлении МАУ), так и в прогрессировании патологии почек до стадии ПУ и ХПН при СД обоих типов.

Относительный риск развития МАУ
Относительный риск развития МАУ

Как следует из представленных данных, в процессе возникновения ДН риск, связанный с гипергликемией, превышает риск, связанный с наличием АГ. Однако по мере нарастания тяжести ДН значимость фактора гипергликемии снижается, а на стадии ХПН роль гипергликемии становится недостоверной, в то время как риск прогрессирования ДН, связанный с уровнем АД, нарастает. Повышение уровня АД более 130 мм рт. ст. увеличивает риск развития ХПН в 5 раз при СД типа 1 и в 4,5 раз при СД типа 2.

При проведении корреляционного анализа выявлено, что уровень САД и ДАД имеет прямую зависимость с экскрецией альбумина с мочой и концентрацией креатинина сыворотки крови и обратную зависимость с уровнем СКФ.

Взаимосвязь (r) САД и ДАД и показателей функционального состояния почек у больных СД
Взаимосвязь (r) САД и ДАД и показателей функционального состояния почек у больных СД

Чтобы понять механизм повреждающего воздействия АГ на ткань почек, необходимо представить строение основной функциональной единицы почек — почечного клубочка. К каждому клубочку кровь притекает по приносящему сосуду (афферентная артериола), который внутри самого клубочка распадается на сеть капилляров, а затем эти капилляры собираются вместе и формируют выносящий сосуд (эфферентная артериола), по которому кровь оттекает от клубочка. В сети капилляров под воздействием гидростатического давления происходят пассивный процесс фильтрации крови (клубочковая фильтрация) и образования первичной мочи.

В норме афферентная артериола способна изменять свой тонус в ответ на колебания системного АД, т. е. сужаться при повышении АД и расслабляться при гипотонии. Этот механизм, называемый ауторегуляцией почечного кровотока, поддерживает стабильную перфузию каждого клубочка вне зависимости от колебаний АД. Однако в ряде случаев (в частности, при длительном воздействии АГ) этот механизм нарушается и афферентная артериола теряет свою способность сужаться в ответ на повышение АД, в результате чего высокое гидравлическое давление беспрепятственно передается на капиллярную сеть внутри клубочков, вызывая внутриклубочковую гипертензию. Это состояние поддерживается относительным спазмом выносящей артериолы вследствие воздействия на нее сосудосуживающих факторов, основным из которых является AT II.

Длительное существование внутриклубочковой гипертензии приводит к повреждению всех структур клубочков (эндотелия, базальных мембран капилляров, почечного мезангия и др.), что в итоге завершается развитием гломерулосклероза. При СД внутриклубочковая гемодинамика нарушена в большей степени, чем у лиц без СД, поскольку хроническая гипергликемия приводит к полной потере тонуса приносящей артериолы (она «зияет»), а гиперактивность AT II поддерживает спазм выносящей артериолы. В результате внутриклубочковая гипертензия при СД развивается даже в отсутствие системной АГ, сопровождаясь сначала МАУ, затем ПУ. При сочетании СД с АГ внутриклубочковая гипертензия достигает максимальных значений, что приводит к стремительному развитию патологии почек.



РАС является ключевой системой, задействованной в формировании как самой АГ, так и патологии почек. Установлено, что почечная концентрация AT II в тысячу раз превышает его содержание в плазме.

Патологическое воздействие AT II в почках
Патологическое воздействие AT II в почках

В этой связи становится очевидным, что блокада локально-почечного AT II является реальным средством «защиты почки» и торможения прогрессирования почечной недостаточности. На современном этапе в клинической практике используют две группы препаратов, блокирующих РАС и локально-почечную активность AT II: иАПФ и селективные антагонисты рецепторов AT II (АРА). Ингибиторы АПФ блокируют образование AT II из AT I путем инактивации АПФ; АРА не препятствуют образованию AT II, но блокируют рецепторы, через которые AT II осуществляет свое патологическое воздействие.

Максимальный нефропротективный эффект препаратов этих групп отмечается у больных СД с ДН. Всемирная организация здравоохранения и Международное общество гипертензиологов (ISH), а также Объединенный национальный конгресс США (JNC 7) в своих рекомендациях от 2003 г. единодушно признали, что иАПФ и АРА являются препаратами 1-го ряда для лечения и предупреждения прогрессирования диабетической патологии почек.

Важно помнить, что у больных СД типа 2, которые получали пероральные сахароснижающие средства, появление ДН на стадии ПУ и ХПН вносит целый ряд ограничений в выбор лекарственного препарата, поскольку возрастает риск его потенциального нефротоксичного действия. Наличие АГ, пожилой возраст и прием мочегонных средств являются наиболее опасными факторами риска, усиливающими нефротоксичное действие лекарств. Кроме того, риск кумуляции препарата зависит от его фармакокинетических параметров: возрастает при увеличении длительности действия препарата и при замедлении его выведения из организма.

При рассмотрении основных фармакокинетических свойств современных пероральных сахароснижающих средств, можно убедиться, что наиболее безопасным в отношении кумуляции и потенциальной нефротоксичности является препарат гликвидон (Глюренорм), который обладает относительно коротким сроком действия (около 6-8 ч) и только на 5 % выводится через почки. Следовательно, опасность его кумуляции даже при нарушенной функции почек минимальна. Многолетний опыт применения Глюренорма в отделении диабетической нефропатии ГУ ЭНЦ РАМН у больных с ДН на стадии ПУ и ХПН доказывает его полную безопасность при сохранном сахароснижающем эффекте. В случае отсутствия достижения удовлетворительной компенсации углеводного обмена при применении Глюренорма рекомендуется перевод пациентов с ДН на инсулинотерапию.

Эффективность иАПФ, используемых в клинической практике около 30 лет как нефропротекторов при диабетическом и недиабетическом поражении почек, изучена достаточно детально. На сегодня имеются неопровержимые данные многочисленных клинических рандомизированных исследований, доказавших высокую нефропротективную активность иАПФ при СД: UKPDS — с использованием каптоприла, MICRO-HOPE — с использованием рамиприла, BENEDICT — с использованием трандолаприла. Эффективность АРА — относительно новой группы препаратов, блокирующих РАС, продолжает изучаться в настоящее время.

У АРА выделяют несколько принципиальных преимуществ в сравнении с иАПФ.

Важнейшими из них являются:
• более полная блокада почечного AT II препаратами группы АРА;
• одновременная стимуляция АТ2-рецепторов на фоне ингибиции АТ1-рецепторов;
• отсутствие стимуляции брадикинина, что позволяет избежать таких побочных реакций, свойственных иАПФ, как кашель, крапивница, аллергические отеки.

Уже получены убедительные данные о высокой нефропротективной активности ирбесартана (исследования IRMA-2 и IDNT), лозартана (RENAAL), валсартана (MARVAL) и телмисартана (DETAIL). Исследования с применением препаратов этой группы продолжаются.

Вышеперечисленные исследования позволяют сделать следующие выводы:
• средствами 1-й линии выбора для нефропротекции являются препараты, обладающие свойством блокировать эффекты внутрипочечного AT II;
• эффективность нефропротекции определяется длительностью блокады почечного AT II, в связи с чем рекомендуется максимально ранее назначение указанных препаратов, т, е. в фазу еще сохранной почечной функции;
• наличие почечной недостаточности не является противопоказанием для назначения иАПФ и АРА при обеспечении постоянного контроля уровня креатинина и калия крови;
• постоянный прием этих препаратов при условии их хорошей переносимости и отсутствии эффекта ускользания позволяет продлить додиализный период жизни больных дополнительно на 3-5 лет.
• препараты из группа АРА сопоставимы по силе нефропротекции препаратам из группы иАПФ (в частности телмисартан сопоставим с эналаприлом).

Дедов И.И., Шестакова М.В.
Похожие статьи
показать еще
 
Эндокринная хирургия