Молекулярная генетика артериальной гипертензии при сахарном диабете

08 Августа в 14:31 945 0


В данной статье обобщены полученные к настоящему времени данные о генетических факторах, определяющих возникновение и скорость развития эссенциальной АГ как в общей популяции, так и у больных СД. То, что АГ относится к наследуемым заболеваниям, установлено при изучении ее наследования в семьях. Количественный вклад генетических факторов в развитие АГ составляет от 30 до 50 %, однако механизм реализации генетической предрасположенности к этому заболеванию до сих пор не установлен. Именно поэтому одними из наиболее важных направлений в выяснении механизмов развития АГ могут быть обнаружение и последующее изучение генов, определенные аллельные варианты которых предрасполагают к развитию этого заболевания.

Выявление генетических факторов развития АГ в значительной мере затруднено в связи с тем, что АГ относится к многофакторным, полигенным заболеваниям. Возраст манифестации АГ определяется не только наследственностью, но и такими факторами, как возраст, среда обитания, физическая активность, тип и режим питания. В отличие от моногенных заболеваний, при АГ причина заболевания лежит не в мутациях отдельных генов. Поэтому подходы, обычно используемые при изучении моногенных заболеваний, не применимы при изучении генетической предрасположенности к развитию такого полигенного заболевания, как АГ.

До настоящего времени для выявления генетических факторов, определяющих развитие АГ, использовали два подхода. Один из них представляет собой классический метод поиска ассоциаций с АГ ряда генов-кандидатов, в то время как другой основан на полном (или частичном) геномном поиске с использованием множества полиморфных маркеров, расположенных на всех хромосомах человека.

Поиск генов-кандидатов, ассоциированных с АГ

Если продукт экспрессии гена (фермент, гормон, рецептор, структурный или транспортный белок) может прямо или косвенно участвовать в развитии патологии, то этот ген принято называть геном-кандидатом. Изучение ассоциации генов-кандидатов с заболеванием проводят с помощью полиморфных маркеров. В геноме человека существует несколько типов полиморфных маркеров, которые могут располагаться внутри или рядом с геном-кандидатом.



Во-первых, к ним относятся однонуклеотидные полиморфизмы в экзонах, которым часто соответствуют аминокислотные полиморфизмы, а также однонуклеотидные полиморфизмы, расположенные в интронах, промоторных или регуляторных областях, в 5'- и З'-нетранслируемых областях генов. Во-вторых, в качестве маркеров часто используют последовательности ДНК, в которых имеются вставки или делеции одного или нескольких нуклеотидов. В-третьих, к полиморфным маркерам относятся полиморфные мини- или микросателлиты, представляющие собой тандемный повтор с изменяющимся числом повторяющихся единиц. Мини-или микросателлиты могут располагаться либо внутри гена, например в интроне, либо рядом с геном в прилежащих районах.

В большинстве случаев полиморфные маркеры не являются собственно этиологическими вариантами, которые определяют предрасположенность к АГ, но очень часто они находятся в неравновесии по сцеплению с этими вариантами. Таким образом, по наличию ассоциации или сцепления полиморфного маркера с АГ можно судить об ассоциации или сцеплении соответствующего этиологического варианта конкретного гена. В реальном эксперименте изучается распределение отдельных аллелей данного маркера или гена в группах, состоящих из здоровых индивидов и больных с АГ. В случае положительной ассоциации для одного или нескольких генетических маркеров наблюдается повышение частот аллелей в группе больных по сравнению с частотами этих аллелей в группе здоровых индивидов.

Гены-кандидаты, которые определяют развитие АГ, можно идентифицировать исходя из биохимической и физиологической функций, кодируемых ими продуктов. Естественно, что в первую очередь внимание было обращено на гены, продукты которых регулируют тонус сосудов и микроциркуляцию крови. Большинство генов, кодирующих компоненты РАС, ферменты синтеза альдостерона, NO-синтетазы, вазоактивные пептиды, адренергические рецепторы и ряд мембранных белков, осуществляющих передачу сигнала внутрь клеток, могут рассматриваться в качестве генов-кандидатов.

Дедов И.И., Шестакова М.В.
Похожие статьи
показать еще
 
Эндокринная хирургия