Лечение артериальной гипертензии при СД. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

10 Августа в 14:52 1326 0


Бесконечное множество исследований, изучающих патофизиологические механизмы формирования АГ, единодушно подтверждают главенствующую роль РАС в регуляции АД и в поражении органов-мишеней при АГ. AT II — октапептид, образующийся из декапептида AT I при воздействии АПФ и других ферментов — отвечает за основные биологические функции РАС в организме человека.

Ведущими механизмами повышения АД при воздействии AT II являются: спазм сосудов, активация СНС на центральном и периферическом уровнях, стимуляция синтеза и высвобождения альдостерона, антинатрийуретический эффект (усиление реабсорбции натрия и жидкости в почках), повышение синтеза антидиуретического гормона. Кроме того, AT II обладает пролиферативной, протромбогенной и прооксидативной активностью. В результате AT II не только провоцирует повышение АД, но и стимулирует процессы атерогенеза.

Механизмы действия AT II
Механизмы действия AT II

АПФ является одним из ферментов (долгое время считавшийся единственным), отвечающих за образование AT II. Фармакологическая блокада этого фермента приводит к существенному снижению синтеза AT II и устранению негативных последствий его действия. Уже более 30 лет назад были синтезированы и внедрены в клиническую практику препараты, конкурентно блокирующие активность АПФ, названные ингибиторами АПФ.

Место действия иАПФ
Место действия иАПФ

Ингибиторы АПФ по химическому строению делятся на 3 подгруппы: содержащие сульфгидрильную, или карбоксильную, или фосфорильную группу.

Классификация иАПФ
Классификация иАПФ

По фармакокинетическим свойствам иАПФ подразделяются на активные лекарственные формы (каптоприл, лизиноприл) и пролекарства (превращающиеся после трансформации в печени в активные метаболиты), на липофильные и гидрофильные, на препараты короткого и длительного действия.

Липофильность является очень важным свойством лекарственного средства, характеризующим его способность проникать в ткани через липидный бислой мембран и подавлять активность АПФ непосредственно в органах-мишенях (эндотелий сосудов, ткань почек, миокард). Поскольку активность именно локально-тканевой (а не циркулирующей) РАС наносит максимальный ущерб тому или иному органу, то проникновение препарата в ткань и блокада синтеза AT II локально в ткани оказывает максимальное органопротективное воздействие. Наибольшей липофильностью отличаются трандолаприл, квинаприл, фозиноприл, беназеприл.

Путь выведения препарата важен при лечении больных с сопутствующей патологией печени или почек. Так, при заболеваниях печени лучше назначать активные лекарственные формы, не проходящие биотрансформацию в печени (каптоприл, лизиноприл); при заболеваниях почек предпочтение отдается препаратам, для которых почечный путь элиминации не является основным (фозиноприл, трандолаприл).

Длительность действия препарата определяет кратность его приема в течение суток. Единственным препаратом короткого действия является каптоприл, что требует его назначения 3-4 раза в день. Все остальные иАПФ относятся к препаратам суточного действия, хотя в ряде случаев для достижения оптимального контроля АД в течение суток требуется их 2-кратный прием.

Блокада синтеза AT II, опосредованная иАПФ, обусловливает основные гемодинамические, нейрогуморальные, почечные и другие эффекты этой группы препаратов.

Гемодинамические и кардиальные эффекты иАПФ

Основным механизмом антигипертензивного действия иАПФ является снижение ОПСС. При этом у больных без сердечной недостаточности сердечный выброс и ЧСС не меняются. Сосудорасширяющий эффект иАПФ обусловлен не только снижением синтеза AT II, но и увеличением содержания кининов, поскольку АПФ одновременно разрушает брадикинин. В свою очередь кинины усиливают секрецию эндотелиального сосудорасширяющего фактора — NO.

У больных с застойной сердечной недостаточностью иАПФ вызывают и венозную, и артериальную дилатацию. В результате венозной дилатации снижается давление в правом предсердии и в легочной артерии, что обеспечивает разгрузку правых отделов сердца. Артериальная дилатация способствует уменьшению нагрузки на левые отделы сердца и увеличению сердечного выброса. Указанные свойства иАПФ позволяют использовать их с высокой эффективностью не только у больных с АГ, но и при застойной сердечной недостаточности.

Почечные эффекты

иАПФ оказывают выраженное воздействие на внутрипочечный кровоток, с чем связывают их нефропротективный эффект. Поскольку AT II вызывает спазм преимущественно выносящей (эфферентной) артериолы клубочков, то иАПФ соответственно в большей степени расширяют именно эту артериолу, не влияя на тонус приносящей (афферентной) артериолы. При этом снижается внутриклубочковое гидростатическое давление, устраняется гидравлическое давление на структуры почечных мембран, снижается гиперфильтрация и замедляется процесс развития гломерулосклероза.



Помимо гемодинамического воздействия иАПФ в почках оказывают антипролиферативное и антиокислительное действие, что также обеспечивает нефропротективный эффект препаратов. Наибольший нефропротективный эффект иАПФ выражен у больных с ДН.

Нейрогуморальное действие

иАПФ снижают секрецию адреналина, норадреналина и альдостерона в надпочечниках. Однако при длительном применении иАПФ уровни AT II и альдостерона вновь возвращаются к исходным значениям вследствие активации альтернативного пути образования AT II (химазный путь). Развивается феномен «ускользания» от действия иАПФ.

Антипролиферативное действие

иАПФ блокируют пролиферативные эффекты AT II в различных органах-мишенях (миокард, почки), что уменьшает ГЛЖ сердца, препятствует ремоделированию стенок сосудов и склерозированию почечной ткани. Эти же свойства иАПФ, а также их противоокислительная, противовоспалительная активность, способность нормализовать функцию эндотелия лежат в основе антиатерогенного эффекта иАПФ.

Метаболические эффекты

С момента внедрения иАПФ в клиническую практику и по сей день проводятся серьезные экспериментальные и клинические исследования, изучающие их воздействие на углеводный и липидный обмен. Показано, что у лиц без метаболических нарушений иАПФ не оказывают негативного воздействия на толерантность к глюкозе и показатели липидного обмена. В эксперименте на животных, а также в клинических исследованиях у больных с ожирением и ИР продемонстрировано, что эти препараты способствуют повышению чувствительности периферических тканей к инсулину.

Более того, результаты многоцентровых рандомизированных исследований (САРРР с применением каптоприла, НОРЕ с применением рамиприла, ALLHAT с применением лизиноприла, PEACE с применением трандолаприла) показали, что иАПФ способны снижать риск первичного развития СД типа 2 у лиц с АГ. Так, в исследовании САРРР относительный риск развития СД типа 2 снизился на 14 %, в НОРЕ — на 34 %, в ALLHAT — на 22 %, в PEACE — на 17 %. Многократно воспроизводимые результаты предупреждения развития СД типа 2 при применении разных препаратов из группы иАПФ позволяет предположить наличие класс-эффекта иАПФ в отношении профилактики СД типа 2.

В нескольких публикациях утверждалось, что применение иАПФ в комбинации с препаратами сульфомочевины и инсулином у больных СД способны провоцировать гипогликемическое состояние. Однако детальный анализ состояний гипогликемии, вызванных сочетанным применением иАПФ и сахароснижающих препаратов, показал, что снижение сахара крови в основном было связано с передозировкой именно сахароснижающего средства, а не иАПФ. Поэтому в официальный перечень побочных эффектов, вызываемых иАПФ, составленном ESC Expert Concensus в 2004 г., гипогликемия не внесена как состояние, которого следует опасаться при длительном приеме иАПФ.

Побочные эффекты

иАПФ, как правило, имеют хорошую переносимость. Побочные эффекты развиваются достаточно редко и связаны, как правило, с передозировкой препарата.

К наиболее частым побочным эффектам относятся:
• гипотония — вследствие снижения синтеза мощного вазоконстриктора AT II. Во избежание гипотонии следует постепенно наращивать дозу препарата пожилым лицам, больным с сердечной недостаточностью, пациентам, получающим диуретики;
• сухой кашель — развивается у 5-40 % больных. Этиология неизвестна, но предполагают связь с повышенным уровнем брадикинина или субстанции Р в легких. Кашель не зависит от дозы, возникает обычно через неделю — несколько месяцев после начала терапии, нередко требует отмены препарата;
• повышение уровня креатинина сыворотки крови на 30% и более (как правило, у больных с ХПН) — вследствие снижения внутриклубочкового гидростатического давления и СКФ;
• гиперкалиемия — вследствие снижения секреции альдостерона. Обычно развивается у больных с нарушенной функцией почек, с сердечной недостаточностью, у пожилых лиц;
• ангионевротический отек — развивается редко (0,1-1,2 % случаев) и проходит через несколько часов после отмены препарата;
• подавление эритропоэза и развитие анемии — возможный побочный эффект, который может быть связан с подавлением РАС, участвующей в стимуляции эритропоэза в интерстициальной ткани почек. Как правило, наблюдается несущественное снижение гемоглобина (на 20-30 г/л), что не приводит к необходимости прерывания терапии.

Противопоказания к применению иАПФ:

■  двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки;
■  беременность и лактация;
■  гиперкалиемия > 6 ммоль/л;
■  нарастание креатинина сыворотки крови более чем на 30 % от исходного уровня через неделю от начала лечения.

Опасность быстрого ухудшения функции почек и увеличения гиперкалиемии возрастает при сочетанном применении иАПФ и НПВП, калийсберегающих диуретиков или препаратов, содержащих калий. Поэтому при назначении иАПФ следует отменить НПВП, и дополнительные источники калия.

Дедов И.И., Шестакова М.В.
Похожие статьи
показать еще
 
Эндокринная хирургия