Лечение артериальной гипертензии при СД. Антагонисты рецепторов к ангиотензину II

10 Августа в 15:39 1474 0


АРА являются новой группой препаратов, подавляющих активность РАС в циркулирующей крови и в тканях. Они были внедрены в клиническую практику около 10 лет назад. В отличие от иАПФ эти препараты блокируют не фермент, участвующий в образовании AT II, а связывание самого AT II со своими рецепторами типа 1.

Место действия АРА
Место действия АРА

Различия между рецепторами к AT II типа 1 и 2 были подробно рассмотрены в гл. 4. Рецепторы AT, опосредуют сосудосуживающее, пролиферативное и, соответственно, атерогенное действие AT II, рецепторы AT2 — напротив, сосудорасширяющее, антипролиферативное и антиатеротеиное действие пептида.

Преимущества АРА перед иАПФ заключаются в более полной блокаде действия AT II, поскольку при блокаде АТ1-рецепторов образующийся AT II не может оказать своего патологического воздействия на органы-мишени независимо от того, посредством какого фермента он образовался: вследствие ли активности АПФ, или химазы, или катепсина G, тонина, или любого другого (может быть еще неизвестного) фермента. При блокаде AT1-рецепторов происходит избыточное накопление AT II, в результате чего он начинает оказывать воздействие на АТ2-рецепторы, стимуляция которых приводит к сосудорасширяющим и антиатерогенным эффектам.

По химическому строению АРА можно разделить на 4 группы.

Классификация антагонистов AT1-рецепторов
Классификация антагонистов AT1-рецепторов

По фармакокинетическим свойствам АРА подразделяются на активные лекарственные формы (валсартан, ирбесартан, телмисартан) и пролекарства (лозартан, кандесартан), образующие активные метаболиты после их трансформации в печени; на липофильные и гидрофильные; на препараты с большим или меньшим сродством к AT1-peцепторам.

Основные фармакологические характеристики АРА
Основные фармакологические характеристики АРА

Очень важной характеристикой сартанов является их гидро-/липофильность. Как и в случае иАПФ, чем липофильнее препарат, чем свободнее он проникает в ткани-мишени, тем эффективнее блокирует действие локального AT II. Наиболее липофильным препаратом из группы АРА является телмисартан.

Основной путь элиминации сартанов из организма — метаболизм в печени (на 70-80%). Активный метаболит лозартана ЕХР-3174 имеет двойной путь выведения (через желудочно-кишечный тракт 50 % и почки 50 %). Телмисартан — единственный из препаратов группы АРА, который метаболизируется только в печени и практически совсем не выводится почками, что делает его препаратом выбора при патологии почек.

Гемодинамические и кардиальные эффекты

Сартаны, блокируя АТ1-рецепторы в стенках сосудов, препятствуют вазоспастическому действию AT II, тем самым вызывая сосудорасширяющий эффект. При длительной блокаде AT1-рецепторов происходит увеличение концентрации AT II, который начинает вступать в связь с АТ2-рецепторами, стимуляция которых усиливает сосудорасширяющее действие сартанов.

Антигипертензивное действие сартанов отчасти дополняется их способностью блокировать активность пресинаптических AT1-рецепторов симпатических нейронов. В результате этой блокады снижается выброс норадреналина и его воздействие на постсинаптические α1-АР сосудистой стенки. С этим механизмом связывают и отсутствие тахикардии в ответ на вазодилатацию, вызванную воздействием АРА.

АРА являются препаратами, которые наиболее эффективно (по сравнению с антигипертензивными препаратами других групп) уменьшают ГЛЖ сердца и гипертрофию стенок сосудов. Этот эффект связывают не только с блокадой АТ1-рецепторов, но и со стимулирующим воздействием AT II на АТ2-рецепторы, активация которых обеспечивает антипролиферативный эффект.

АРА не снижают сердечный выброс. Многочисленные рандомизированные исследования доказали высокую эффективность АРА не только в лечении АГ, но других сердечно-сосудистых осложнений, включая сердечную недостаточность.

Почечные эффекты

Почечные эффекты АРА сходны с таковыми иАПФ. Блокада AT1-рецепторов приводит к расширению как приносящих (афферентных), так и выносящих (эфферентных) артериол клубочков, но эфферентных в гораздо большей степени. При этом почечный кровоток практически не изменяется, но существенно снижается внутриклубочковое гидростатическое давление, что может привести к уменьшению СКФ.

В клинических исследованиях показано, что АРА стабилизируют фильтрационную функцию почек, снижают степень ПУ, уменьшают индекс гломерулосклероза при первично-почечных заболеваниях и при ДН, тормозят развитие терминальной ХПН, продлевая додиализный период.


Нейрогуморальные эффекты

АРА блокируют AT1-рецепторы, находящиеся на пресинаптических окончаниях нейронов, тем самым снижая выброс норадреналина и его воздействие на постсинаптические рецепторы. Таким образом, АРА способны снижать активность СНС, что имеет позитивное значение в лечении больных с ИР, которая всегда сопровождается гиперактивацией симпатоадреналовой системы.

Метаболические эффекты

Многочисленные исследования показали, что АРА, как и иАПФ, метаболически нейтральны, т. е. не оказывают негативного воздействия на углеводный и липидный обмен. Более того, в ряде исследований продемонстрировано, что АРА эффективно снижают индекс ИР у больных с метаболическим синдромом и АГ, а также могут вызывать гиполипидемический эффект.

Из всех препаратов из группы АРА наиболее выраженное положительное воздействие на метаболизм углеводов и индекс инсулинорезистентности наблюдается у препарата телмисартан (Микардис). При сравнительном исследовании телмисартана (Микардис) и лозартана (Козаар) оказалось, что именно телмисартан, но не лозартан значимо снижал уровень гликемии натощак, инсулина плазмы натощак, НвА1с и индекс инсулинорезистентности. Предполагают, что благоприятный метаболический эффект телмисартана связан с его уникальным свойством частично активировать PPARy-рецепторы. Эти свойства телмисартана делают его применение более предпочтительным у больных с метаболическим синдромом или СД.

Чрезвычайно обнадеживающими являются завершившиеся рандомизированные исследования, в которых длительное применение АРА у больных с АГ, не имевших нарушений углеводного обмена, привело к достоверному снижению риска СД типа 2 de novo: исследования LIFE с применением лозартана, CHARM с применением кандесартана, VALUE с применением вальсартана. Иными словами, блокада РАС с помощью как иАПФ, так и АРА, позволяет предупреждать СД типа 2, что также свидетельствует о существенной роли этой системы в развитии нарушений углеводного обмена.

Побочные эффекты

На настоящий период времени препараты из группы АРА отличаются самой лучшей переносимостью при длительном применении по сравнению с другими классами антигипертензивных средств. Хорошая переносимость и безопасность этих препаратов связаны не только с их благоприятными метаболическими эффектами, но и с меньшей частотой побочных эффектов, опосредованных блокадой РАС. Частота нежелательных явлений при лечении АРА существенно ниже, чем при лечении иАПФ, несмотря на схожесть механизмов действия.

Хорошо известно, что в результате воздействия иАПФ происходит накопление брадикинина, который, в свою очередь, стимулирует высвобождение провоспалительных веществ (гистамин, субстанция Р, нейрокинин А и др.). Эти вещества провоцируют сухой непродуктивный кашель, раздражая рецепторы кашлевого центра. Действием брадикинина объясняют и относительно высокую частоту ангионевротического отека при лечении иАПФ. В отличие от иАПФ, применение АРА не приводит к накоплению брадикинина, поскольку эти препараты не ингибируют АПФ или кининазу II. Поэтому такие осложнения, как кашель и ангионевротический отек, при применении АРА встречаются не чаще, чем при приеме плацебо.

Частота побочных эффектов иАПФ и АРА, %
Частота побочных эффектов иАПФ и АРА, %

Преимуществом АРА перед иАПФ является также более редкое развитие гиперкалиемии, превышающей 5,5 ммоль/л.

Возможность ухудшения фильтрационной функции почек и повышения уровня креатинина сыворотки крови более чем на 30 % от исходных значений (особенно у больных, впервые начавших терапию блокаторами РАС на стадии ХПН) одинакова как для иАПФ, так и для АРА. Чем тяжелее стадия ХПН, тем больше вероятность значимого увеличения креатининемии. С одинаковой частотой обе группы препаратов могут провоцировать почечную анемию вследствие угнетения эритропоэза (это осложнение встречается не чаще, чем у 1 % больных) и вызывать резистентность к терапии эритропоэтином.

Противопоказания к применению АРА

Противопоказания к применению этой группы препаратов те же, что и для иАПФ: двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки, беременность и лактация, гиперкалиемия > 6 ммоль/л, нарастание концентрации креатинина сыворотки крови более чем на 30 % от исходного уровня через неделю от начала лечения.

Опасность быстрого ухудшения функции почек и гиперкалиемии возрастает при сочетанном применении иАПФ и НПВП, калийсберегающих диуретиков или препаратов, содержащих калий. Поэтому при назначении АРА следует отменить НПВП и дополнительные источники калия.

Дедов И.И., Шестакова М.В.
Похожие статьи
показать еще
 
Эндокринная хирургия