Лечение артериальной гипертензии при СД. Антагонисты кальция

10 Августа в 11:38 986 0


Антагонисты кальция, АК (или блокаторы кальциевых каналов) являются наиболее широко назначаемыми антигипертензивными препаратами во всем мире. Прошло уже более 30 лет со времени их широкого внедрения в клиническую практику и более 40 лет с момента регистрации самого первого АК — верапамила.

Молекулярно-биологические технологии позволили установить, что в органах и тканях человека существуют по крайней мере б типов кальциевых каналов — Т-, N-, L- и другие, несущие различную функциональную нагрузку. Используемые в настоящее время в клинической практике АК представляют собой препараты, селективно воздействующие на медленные вольтажзависимые кальциевые каналы L-тила, активируемые при деполяризации.

Такие каналы находятся во многих тканях организма, включая миокард, гладкомышечные клетки сосудов, скелетную мускулатуру, ткань мозга, нейроны, β-клетки поджелудочной железы и др. Механизм антигипертензивного действия АК связан с их способностью блокировать проникновение внеклеточного Са2+ внутрь клетки через каналы L-типа. В результате происходит расслабление гладкомышечных клеток сосудов и снижение общего периферического сопротивления сосудов.

Строение вольтажзависимых Са2+-каналов L-типа
Строение вольтажзависимых Са2+-каналов L-типа

По химической структуре АК делятся на 3 большие группы: 1,4-дигидропиридины (нифедипин), фенилалкиламины (верапамил) и бензотиазепины (дилтиазем). Несмотря на существенные химические различия в структуре препаратов, группы верапамила и дилтиазема очень сходны по своему фармакодинамическому профилю, что позволяет их объединить в одну группу — недигидропиридины и противопоставить другой группе — дигидропиридинам.

Классификация АК
Классификация АК

Каждый из трех типов АК взаимодействует со своим специфическим рецептором, находящимся на кальциевом канале L-типа. Расположение этих рецепторов различно. Так, рецепторы дигидропиридинов локализуются на поверхности канала и поэтому легко доступны для соединения с препаратами. Рецепторы группы верапамила и дилтиазема находятся в глубине каналов, поэтому доступ к ним возможен только в случае открытия L-каналов. Наиболее часто L-каналы находятся в открытом состоянии в ткани миокарда и AV-узла, что и объясняет столь высокую тропность недигидропиридинов к миокарду и проводящей системе сердца. Дигидропиридины в большей степени взаимодействуют с рецепторами гладкомышечных клеток сосудов.

Между тремя различными участками рецепторов к трем группам АК существует тесное взаимодействие. Так, при соединении нифедипина со своим участком рецептора повышается аффинность (сродство) дилтиазема к своему рецептору и наоборот. Однако при контакте верапамила со своим специфическим рецептором сродство нифедипина и дилтиазема к своим рецепторам существенно снижается, равно как и снижается сродство верапамила к своим рецепторам при воздействии дилтиазема на рецепторы кальциевого канала.

Взаимодействие между АК на уровне сродства к рецепторам
Взаимодействие между АК на уровне сродства к рецепторам

Из этого следует, что комбинация нифедипина и дилтиазема может быть высоко эффективна вследствие их взаимоусиливающего эффекта, в то время как комбинация нифедипина и верапамила — неэффективна, а сочетание дилтиазема и верапамила — противопоказано, поскольку оба препарата подавляют проводящую систему сердца.

Сравнительные данные о воздействии различных групп АК на сердечно-сосудистую систему представлены.

Сердечно-сосудистые эффекты различных АК
Сердечно-сосудистые эффекты различных АК



Из представленных данных следует, что группа нифедипина дает максимальный сосудорасширяющий эффект, но при этом способствует выбросу катехоламинов и развитию тахикардии; группа верапамила и дилтиазема оказывает меньшее сосудорасширяющее действие, но подавляет активность проводящей системы сердца, что приводит к снижению частоты сердечных сокращений. В этом АК группы недигидропиридинов сходны с ББ и могут использоваться как антиаритмические препараты.

Метаболические эффекты АК

Среди метаболических эффектов антигипертензивных препаратов всегда наибольший интерес вызывает их влияние на углеводный и липидный обмен. В отношении АК также были проведены серьезные исследования их влияния на секрецию инсулина. Секреция инсулина β-клеткой в ответ на воздействие глюкозой происходит после целого каскада реакций, в результате которых закрываются К+-АТФ-зависимые каналы, происходит деполяризация мембраны клетки, раскрываются вольтажзависимые Са2+-каналы и внеклеточный Са2+ поступает в клетку. Накопление Са2+ внутри клетки необходимо для стимуляции выброса инсулина из накопившихся гранул во внеклеточное пространство.

Поступление Са2+ в β-клетку происходит через те же самые вольтажзависимые Са2+-каналы L-типа, на которые воздействуют применяемые в современной клинической практике АК (нифедипин, верапамил, дилтиазем). Поэтому уже с конца 1970-х годов стали исследовать влияние АК на секрецию инсулина. Так, в 1975 г. анализ G. Devis и соавт. показали, что в экспериментальных условиях при инкубации β-клеток крыс с верапамилом происходит дозозависимая блокада секреции инсулина в ответ на воздействие глюкозой. Более поздние экспериментальные работы подтвердили инсулинблокирующую активность верапамила, дилтиазема и нифедипина у животных in vivo. Однако во всех этих исследованиях было показано, что блокирующий эффект АК на секрецию инсулина кратковременен и быстрообратим, в связи с чем ни в одном из исследований не было обнаружено повышения уровня гликемии при воздействии АК.

Многочисленные клинические изучения метаболических эффектов АК у больных с АГ подтвердили метаболическую нейтральность этих препаратов как в краткосрочных, так и в длительных исследованиях. В клинической практике снижение секреции инсулина возможно только при 5-10-кратном превышении среднесуточной дозы АК. В терапевтических дозах АК не влияют ни на углеводный, ни на липидный обмен у человека. Кроме того, АК последнего поколения (например, лацидипин) оказывают выраженный антиатеросклеротический эффект, блокируя эстерификацию ХС ХЛНП и гиперплазию интимы сосудов.

Побочные эффекты АК

Различия фармакологических свойств АК обусловливают и некоторые различия в характере и частоте побочных эффектов разных представителей этой группы препаратов.

Побочные эффекты АК
Побочные эффекты АК

Наиболее частым побочным эффектом недигидропиридиков (верапамил и дилтиазем) является запор в связи с высокой афинностью этих препаратов к гладкомышечным клеткам кишечника. Свойство верапамила и дилтиазема замедлять AV-проводимость может быть причиной AV-блокады I—II степени (крайне редко — III степени).

Дигидропиридины как самые сильные вазодилататоры среди АК наиболее часто вызывают головную боль, сердцебиение, чувство приливов, а также отечность стоп (вследствие расширения периферических сосудов).

Противопоказания к применению АК

Противопоказания к применению АК дигидропиридинового ряда: - для нифедипина короткого действия — нестабильная стенокардия, острый инфаркт миокарда, сердечная недостаточность III и IV функционального класса, аортальный и субаортальный стеноз, выраженная тахикардия; для дигидропиридинов продленного действия — применение при перечисленных выше состояниях должно быть осторожным, нежелательно применение при остром инфаркте миокарда (в первые 10 дней); - для недигидропиридинов (верапамила, дилтиазема) — синдром слабости AS-узла, выраженная брадикардия (ЧСС менее 50 уд./мин), выраженные нарушения AV-проводимости, тяжелая сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда.

Дедов И.И., Шестакова М.В.
Похожие статьи
показать еще
 
Эндокринная хирургия