Гены РАС, химазы, синтетазы альдостерона и эндотелиальной NO-синтетазы

08 Августа в 14:34 1876 0


Согласно гемодинамической концепции развития АГ, важную роль в формировании повышенного давления играет дисбаланс в действии агентов, суживающих и расширяющих сосуды. Следовательно, большое значение в патогенезе АГ могут играть гены, продукты которых участвуют в регуляции тонуса сосудов.

Полиморфные маркеры потенциальных генов-кандидатов для изучения генетической предрасположенности к АГ
Полиморфные маркеры потенциальных генов-кандидатов для изучения генетической предрасположенности к АГ

Прежде всего, это гены РАС. Не касаясь альдостероновой ветви этой системы, упрощенно ее можно представить следующим образом: ангиотензиноген → AT I → AT II → рецепторы AT II → эффекты. Ангиотензиноген расщепляется образующимся в почках ферментом ренином с образованием неактивного пептида AT I. Другой фермент, расположенный на поверхности клеток эндотелия, дипептидилкарбоксипептидаза 1 (DCP-I), часто именуемая ферментом, превращающим AT I (АПФ), расщепляет неактивный AT I до вазоактивного октапептида AT II.

Ангиотензин II, кроме сосудосуживающей активности, может через специфические рецепторы двух типов стимулировать агрегацию тромбоцитов, адгезию моноцитов и макрофагов, пролиферацию клеток гладкой мускулатуры сосудов и миокарда, регулировать экспрессию гена одного из своих рецепторов в клетках разных тканей, стимулировать секрецию альдостерона надпочечниками. АПФ, не обладая высокой субстратной специфичностью, способен расщеплять и другие физиологически активные пептиды, в частности такой вазодилататор, как брадикинин. Последний в свою очередь стимулирует освобождение эндотелиального фактора релаксации сосудов — NO.

К трем другим генам, продукты которых также участвуют в регуляции тонуса сосудов, несомненно, относятся ген химазы сердца, ответственный за альтернативный путь биосинтеза AT II, ген эндотелиальной NO-синтетазы, обеспечивающей синтез NO, и ген синтетазы альдостерона, кодирующий фермент, который осуществляет последнюю стадию синтеза альдостерона. Таким образом, гены РАС, химазы сердца, эндотелиальной NO-синтетазы и синтетазы альдостерона вполне могут рассматриваться в качестве генов-кандидатов, вовлеченных в развитие АГ.

Ген фермента, превращающего AT I (АСЕ)

Наиболее часто для анализа ассоциации гена АСЕ с заболеваниями используется полиморфный маркер I/D, расположенный в интроне 16. Данный полиморфизм обусловлен наличием (I) или отсутствием (D) вставки мобильного элемента Alu, длина которого составляет 287 п. н. Важно отметить, что существует корреляция между генотипами этого полиморфного маркера и концентрацией в сыворотке крови фермента, превращающего AT I. Генотип II ассоциирован с низким уровнем АПФ, в то время как генотип DD ассоциирован с высоким уровнем АПФ, генотип ID занимает промежуточное положение.

В нескольких исследованиях получены противоречивые результаты относительно ассоциации полиморфного маркера I/D с АГ. Мета-анализ, проведенный Стэссеном и соавт., в который были включены данные 145 независимых исследований 49 959 индивидов, не позволил выявить независимой ассоциации полиморфного маркера I/D гена АСЕ с АГ. Этот отрицательный результат был подтвержден недавно в еще одном метаанализе, в который были включены данные 46 исследований 32 715 индивидов европеоидной расы. Тем не менее авторам удалось подтвердить корреляцию между генотипами этого полиморфного маркера и концентрацией в сыворотке крови фермента, превращающего AT I.

По всей видимости, ген АСЕ не вносит существенного вклада в формирование генетической предрасположенности к АГ Однако, поскольку полиморфизм I/D гена АСЕ или сам является функционально важным, или же находится в неравновесии по сцеплению с другим функционально важным полиморфизмом, следует учитывать возможность как межгенных взаимодействий, так и взаимодействия этого гена с окружающей средой.



В частности, в исследовании Уильямса и соавт. изучалась ассоциация с АГ 13 полиморфных маркеров, расположенных в 8 генах-кандидатах, а использование полилокусного анализа позволило разработать двухлокусную программу, учитывающую аллели и генотипы гена АСЕ и гена, кодирующего киназу рецептора, связанного с G-белком (GKR4). Данная программа дает возможность правильно предсказывать уровень кровяного давления в 70,5 % случаев. С точки зрения авторов, эти данные еще раз подтверждают тот факт, что АГ относится к полигенным заболеваниям и что для манифестации заболевания необходимо взаимодействие факторов, принадлежащих к нескольким метаболическим путям.

Ген ангиотензиногена (AGT)

Для гена AGT описано более 15 различных полиморфных участков, из них наиболее часто используются два, расположенные в положении 620 (ACG или ATG) и 743 (ATG или ACG) от 5'-конца экзона 2. Этим однонуклеотидным полиморфизмам соответствуют полиморфизмы аминокислотных остатков (треонин или метионин) в положениях 174 и 235 аминокислотной последовательности ангиотензиногена. В ряде работ была показана ассоциация этих полиморфных маркеров с АГ. Однако в других работах такой ассоциации обнаружено не было.

Метаанализ, проведенный Стэссеном и соавт. в 1999 г., в который были включены данные 69 независимых исследований 27 906 индивидов, позволил выявить ассоциацию полиморфного маркера М235Т гена AGT с АГ у европейцев, но не у монголоидов и негров. Через 4 года был проведен еще один метаанализ, в который были включены данные 127 независимых исследований 45 267 индивидов и было показано, что аллель 235 Т полиморфного маркера М235Т гена AGT ассоциирован с повышенным уровнем ангиотензиногена у европейцев. Кроме того, авторы обнаружили, что, как и в случае предыдущего метаанализа, аллель 235Т ассоциирован с АГ у европейцев, причем уровень OR зависит от дозы аллеля 235Т, достигая максимального значения у носителей гомозиготного генотипа ТТ. Однако в отличие от метаанализа, проведенного Стэссеном и соавт., в этом исследовании было обнаружено, что аллель 235Т также достоверно ассоциирован с АГ и у монголоидов.

Данные об ассоциации аллеля 235Т с АГ у монголоидов подтвердили ранее полученные данные другого метаанализа, проведенного Като и соавт. с использованием результатов 6 исследований нескольких японских популяций. Анализ ассоциации нескольких полиморфных маркеров гена AGT с АГ обнаружил, что полиморфный маркер М2351 находится в полном неравновесии по сцеплению с полиморфным маркером G(-6)A, расположенным в промоторной области гена AGT. Кроме того, было показано, что аллели 235Т и (-6)А полиморфных маркеров M235T и G(-6)A достоверно ассоциированы с АГ.

Интересные результаты получены в работе Бранда-Херманна и соавт., в которой была использована группа из 212 индивидов, ранее не подвергавшихся медикаментозному лечению по поводу АГ, Авторами проведен анализ ассоциации с АГ аллелей и гаплотипов 4 полиморфных маркеров: С(-532)Т, А(-20)С, С(-18)Т и G(-6)A, расположенных в промоторной области гена AGT, и было установлено, что носители аллелей (-532)Ти (-6) имеют достоверно более высокие значения САД и ДАД в сравнении с индивидами, не имеющими этих аллелей.

Авторами был проведен также анализ ассоциации гаплотипов этих 4-х маркеров с уровнем давления крови и установлено, что только комбинации аллелей двух маркеров С(-532)Т и G(-6)A были достоверно ассоциированы с уровнем давления крови. Носители гаплотипа (-532)Т и (-6)А имели наиболее высокий уровень давления крови, в то время как у носителей гаплотипа (-532)С и (-6)G был наиболее низкий уровень давления крови, у носителей гаплотипа (-532)С и (-6)А - промежуточный уровень. Минимальный уровень давления был обнаружен у гомозиготных носителей гаплотипа (-532)C/(-20)A/(-18)C/(-6)G, что позволило авторам сделать вывод о рецессивном типе наследовании в случае эссенциальной АГ.

Дедов И.И., Шестакова М.В.
Похожие статьи
показать еще
 
Эндокринная хирургия