Гены адренергических рецепторов

08 Августа в 14:54 2031 0


Общепринято, что уровень давления крови определяется 2 основными факторами: объемом сердечного выброса и сопротивлением периферических сосудов, причем оба эти фактора находятся под жестким контролем симпатической нервной системы. Передача сигналов осуществляется через адренергические рецепторы, связывающие катехоламины. Все адренергические рецепторы представляют собой трансмембранные G-белки, состоящие из 7 доменов. В качестве источника энергии они используют гуанозинтрифосфат (GTP). Разные члены этого большого семейства экспрессируются в разных типах клеток.

Ген β1-адренергического рецептора (ADRB1). В частности, β1-адренергический рецептор экспрессируется в миоцитах сердца. Его активация увеличивает силу и частоту сокращений сердечной мышцы. Следует отметить, что β-блокаторы (ББ), широко используемые при терапии АГ, блокируют именно β1-адренергический рецептор.

Ген, кодирующий β1-адренергический рецептор (ADRB1), расположен на хромосоме 10 и внутри кодирующих последовательностей этого гена обнаружено 2 однонуклеотидных полиморфизма, которым соответствуют 2 аминокислотных полиморфизма — Ser49Gly и Arg389Gly. Участок белка, в котором расположен полиморфизм Arg389Gly, находится в цитоплазме, во внутриклеточном С-концевом фрагменте белка, который прилегает к 7-му трансмембранному домену рецептора, функцией этого домена является связывание GTP. В условиях in vitro показано, что в клетках с изоформой, содержащей остаток Arg в положении 389, имеет место более высокий уровень активации аденилатциклазы под действием изопротеренола, чем в случае изоформы Glv389. Участок белка в котором расположен полиморфизм Ser49Gly, находится во внеклеточном N-концевом фрагменте рецептора и о его возможном функциональном значении в настоящее время ничего не известно.

Только в одном исследовании шведской популяции показана ассоциация гена ADRB1 с АГ, причем оно было основано как на сравнении частот аллелей и генотипов в группах с АГ (п = 292) и без АГ (n = 265), так и на анализе уровня АД и ЧСС у сибсов — носителей различных генотипов. Носители аллеля Arg полиморфного маркера Arg389Gly гена ADRB1 имели существенно более высокий риск развития АГ, чем носители аллеля Gly. Ассоциации с АГ полиморфного маркера Ser49Gly гена ADRB1 в этой работе обнаружить не удалось. Исследование, выполненное в японской популяции, показало тенденцию к ассоциации полиморфного маркера Arg389Gly гена ADRB1 с АГ у мужчин.

Ген β2-адренергического рецептора (ADRB2)

Много работ посвящено ассоциации с АГ гена, кодирующего β2-адренергический рецептор (ADRB2). В значительной мере этот интерес вызван тем, что в одном из первых геномных поисков было обнаружено сцепление с АГ области 5q31-5q34. Оказалось, что в этом районе хромосомы 5 расположены 3 гена, кодирующие адренергические рецепторы β2 и а1b (ADRA1B), а также рецептор допамина Dl (DRD1).

Более 10 полиморфизмов обнаружено в кодирующих последовательностях и промоторной области гена ADRB2, однако в большинстве исследований использовались три из них: Argl6Gly, Gln27Glu и Т(~49)С. Последний полиморфизм расположен в положении -49 от кодона ATG. Несколько работ были посвящены изучению ассоциации этих полиморфных маркеров с АГ, однако полученные результаты весьма противоречивы. Использование метода TDT (неравновесное наследование аллелей) позволило выявить ассоциацию с АГ полиморфного маркера Argl6Gly. Повышенный риск развития АГ отмечен у носителей аллеля Gly полиморфного маркера Argl6Gly в норвежской и шведской популяциях, а также у негров Карибских островов.

В то же время никакой ассоциации полиморфных маркеров гена ADRB2 не обнаружено в итальянской (ArgluGly и Gln27Glu) и польской (Argl6Gly, Gln27Glu и Thrl64Ile) популяциях. При этом следует отметить, что в польском исследовании в случае полиморфного микросателлитного маркера D5S1480, расположенного в непосредственной близости к гену ADRB2, выявлены выраженное сцепление и ассоциация с АГ. Существует несколько возможных объяснений этих противоречий. Во-первых, ген ADRB2 действительно может определять предрасположенность к АГ в ряде изученных популяций, однако полиморфные маркеры, использованные в большинстве работ, не относятся к функционально важным и только находятся в неравновесии по сцеплению с функционально важными полиморфизмами этого гена.

Второе возможное объяснение основано на учете того, что к функционально важным могут относиться несколько полиморфизмов гена ADRB2. В таком случае в формирование генетической предрасположенности к АГ существенный вклад будут вносить не аллели отдельных маркеров, а гаплотипы, в состав которых входят определенные аллели нескольких маркеров. И наконец, третья возможность — это наличие другого гена, расположенного рядом и определяющего предрасположенность к АГ. Это вполне может быть один из генов, кодирующих а1b-адренергический рецептор (ADRA1B) или же рецептор допамина Dl (DRD1).

Ген β3-адренергического рецептора (ADRB3)

Ген ADRB3 расположен в области 8р12-р11.2 и экспрессируется главным образом в адипоцитах. β3-адренергический рецептор играет важную роль в процессах липолиза, индуцируемого катехоламинами. Существует точка зрения, что именно генетически обусловленные варианты этого гена отвечают за популяционное разнообразие и индивидуальные различия в эффективности использования жиров и типе распределения жировых накоплений в теле. Внутри кодирующей последовательности этого гена обнаружен однонуклеотидный полиморфизм, которому соответствует аминокислотный полиморфизм Trp64Arg.

Ассоциация полиморфного маркера Trp64Arg гена АDRB3 изучалась главным образом у больных с ожирением, пониженной чувствительностью к действию инсулина и ранним развитием СД типа 2. Тем не менее существует несколько работ, в которых предпринимались попытки выявить ассоциацию этого маркера с АГ. В исследовании двух небольших групп японских больных СД типа 2, у части из которых (п = 37) наблюдалась АГ, а у других (п = 46) было нормальное АД, ассоциации с АГ полиморфного маркера Trp64Arg гена ADRB3 обнаружено не было. В то же время у двух групп пациентов с АГ (n = 213) и без нее (п = 271) с острова Сардиния была обнаружена ассоциация полиморфного маркера Тгр64Агg с АГ.



Аналогичные результаты получении у немецких больных (п = 417) с СД типа 1. К этим результатам следует подходить осторожно, т.к. в ассоциативных исследованиях трудно разделить вклад, который вносит ген ADRB3 в развитие АГ, и тот вклад, который он вносит в развитие ожирения, пониженной чувствительности к действию инсулина и раннему развитию СД типа 2, а, как известно, у пожилых пациентов эти заболевания часто развиваются параллельно.

Ген а1b-адренергического рецептора (ADRA1B)

Ген ADRA1B расположен в области 5q31-5q34 рядом с генами, кодирующими β2-адренергический рецептор (ADRB2) и рецептор допамина Dl (DRD1). Высокий уровень экспрессии этого гена наблюдается в гладкомышечных клетках сосудов. В кодирующей последовательности гена ADRA1B обнаружен однонуклеотидный полиморфизм, которому соответствует аминокислотный полиморфизм Arg492Cys. Полиморфный маркер Arg492Cys гена ADRA1B использовали для изучения ассоциации с АГ среди европейцев и негров, проживающих в США. Ассоциации с АГ в обеих группах обнаружено не было, однако были выявлены значительные межрасовые отличия в частотах аллелей.

Ген а2b-адренергического рецептора (ADRA2B)

Ген ADRA2B расположен на хромосоме 2. В 3-й внеклеточной петле этого рецептора расположен блок из 12 остатков глутаминовой кислоты в положении 297-309. Обнаружены 2 аллельные формы этого рецептора, содержащие 12 или 9 остатков глутаминовой кислоты. На основе этого полиморфизма был разработан полиморфный маркер 1/D, который использовали для изучения ассоциации с АГ в трех различных популяциях. В популяции США и в финской популяции ассоциации обнаружено не было, а в популяции Южной Швеции отмечена ассоциация полиморфного маркера I/D гена ADRA2B с АГ, но только после исключения из исследования пациентов с СД типа 2.

Другие гены-кандидаты, полиморфные маркеры которых использовали для поиска ассоциации с АГ

Гены, кодирующие аполипопротеины В и Е (АРОВ и АРОЕ), а также липазу липопротеинов (LPL), могли бы рассматриваться как логически обоснованные гены-кандидаты, т. к. у больных АГ часто наблюдается дислипдемия. Использование полиморфного минисателлита, расположенного в 3'-нетранскрибируемой области гена АРОВ, позволило обнаружить ассоциацию этого гена с АГ в арабской популяции Объединенных Арабских Эмиратов. Однако ранее в японской популяции ассоциации этого маркера с АГ выявлено не было. Единственная работа, которая посвящена ассоциации полиморфного маркера е2/е3/e4 гена АРОЕ с АГ, проведена в небольших группах больных китайского происхождения. В работе была обнаружена ассоциация этого маркера с АГ.

В 48 китайских семьях о. Тайвань с СД типа 2 использовали 5 полиморфных микросателлитов, расположенных в интервале 3-9 см от гена LPL, что позволило обнаружить сцепление 2 из этих маркеров с повышенным систолическим, но не с диастолическим АД. Попытки воспроизвести эти результаты в европейской популяции окончились неудачей.

Заключение

Приведенные в этой главе данные о генетических факторах, предрасполагающих к развитию АГ, показывают, что мы находимся в самом начале пути и еще не можем точно описать, какие именно гены и каким образом участвуют в патогенезе АГ. Из всех изученных генов-кандидатов, пожалуй, только полиморфные маркеры генов ангиотензиногена (AGT), эндотелиальной NO-синтетазы (NOS3) и субъединицы белка G (GNB3) относительно достоверно ассоциированы с развитием АГ. Почему же результаты, полученные при использовании метода ассоциации с заболеванием ряда генов-кандидатов, не позволяют сделать достоверные выводы о природе генетических факторов, определяющих развитие АГ?

Выше уже упоминалось, что АГ относится к полигенным и многофакторным заболеваниям. Во-первых, это означает, что генетическая предрасположенность к этим заболеваниям определяется не одним геном, а совокупным вкладом нескольких, обычно нескольких десятков, генов. Причем в разных популяциях вклад этих генов в развитие одного и того же заболевания может существенно различаться. То же касается и факторов внешней среды. Все это приводит к тому, что уровень ассоциации одних и тех же маркеров в разных популяциях значительно различается. Например, аллель 825Т гена GNB3 достоверно ассоциирован с АГ в европейских популяциях, но не в восточно-азиатских.

Во-вторых, конкретный ген действительно может определять генетическую предрасположенность к АГ в ряде изученных популяций, однако полиморфные маркеры, использованные в опубликованных работах, не относятся к функционально важным и только находятся в неравновесии по сцеплению с функционально важными полиморфизмами этого гена. Уровень неравновесия по сцеплению одного и того же маркера в разных популяциях также может значительно различаться.

В-третьих, к функционально важным полиморфизмам могут относиться несколько полиморфизмов конкретного гена. В таком случае в формирование генетической предрасположенности к АГ существенный вклад будут вносить не аллели отдельных маркеров, а гаплотипы, в состав которых входят определенные аллели нескольких маркеров. Именно эту ситуацию мы наблюдаем в случае генов ангиотензиногена (AGT) и эндотелиальной NO-синтетазы (NOS3).

И наконец, в-четвертых, - это наличие другого гена, расположенного рядом и определяющего предрасположенность к АГ. Эту ситуацию мы наблюдаем в случае хромосомной области 5q31-5q34, для которой в одном из первых геномных поисков было обнаружено сцепление с АГ. Ген, кодирующий β2-адренергический рецептор (ADRB2), несомненно, является наиболее вероятным геном-кандидатом, однако это вполне может быть и один из генов, расположенных в непосредственной близости от него и кодирующих а1b-адренергический рецептор (ADRA1B) или же рецептор допамина Dl (DRD1).

Дедов И.И., Шестакова М.В.
Похожие статьи
показать еще
 
Эндокринная хирургия