Гены аддуцина (ADD1, ADD2 и ADD3)

08 Августа в 14:52 8403 0


Аддуцины относятся к белкам цитоскелета клетки. Предполагается, что, с одной стороны, аддуцины осуществляют передачу сигналов внутрь клетки, а с другой — во взаимодействии с другими белками цитоскелета обеспечивают транспорт ионов через клеточную мембрану. У человека все аддуцины состоят из двух различных субъединиц (а в сочетании с β или у), кодируемых 3 гомологичными генами (ADDI, ADD2 и ADD3). Все 3 субъединицы имеют похожую структурную организацию, для них характерно наличие N-концевой последовательности, устойчивой к действию протеаз, и гидрофильного С-концевого участка, чувствительного к действию протеаз. Для всех генов также характерно наличие альтернативного сплайсинга, что приводит к образованию многих изоформ этих белков.

Аддуцины представлены во многих тканях организма, в т. ч. в клетках мозга, почек и печени. При сравнительном исследовании экспрессии генов аддуцинов Гиллигэн и соавт. показали, что если экспрессия а- и у-аддуцинов обнаруживается в большинстве тканей организма, то высокий уровень экспрессии β-аддуцина наблюдается только в клетках мозга и в клетках системы гемопоэза, главным образом в клетках костного мозга.

Включение гена а-аддуцина (ADD1) в список генов-кандидатов при изучении генетической предрасположенности к АГ удачно демонстрирует ту роль, которую играют животные модели в изучении генетических основ АГ у человека. При сравнении аминокислотных последовательностей а-аддуцина крыс инбредной линии «Милан» с повышенным АД с крысами той же линии с нормальным АД было обнаружено два существенных различия этих последовательностей. Основываясь на том факте, что гены а-аддуцина крысы и человека высоко гомологичны, была изучена ассоциация ряда полиморфных микросателлитов, расположенных около гена ADD1, с АГ у человека и, действительно, ассоциация этих маркеров с АГ была обнаружена.

Та же группа авторов отметила в гене а-аддуцина полиморфизм Gly460Trp, для которого была обнаружена ассоциация с большей чувствительностью к изменениям натриевого баланса, что позволило высказать предположение о том, что ген а-аддуцина ассоциирован с той формой АГ, для которой характерна зависимость от хлорида натрия. В ряде работ, выполненных в европейских популяциях и негритянской популяции из Южной Африки, удалось подтвердить ассоциацию полиморфного маркера Giy460Trp гена ADD1 с АГ. В то же время ассоциация не была обнаружена в ряде европейских популяций и в таких популяциях Восточной Азии, как японская, китайская и корейская.



Противоречивость результатов, полученных на европейских популяциях, может быть связана с тем фактом, что ассоциация полиморфного маркера Gly460Trp гена ADD1 с АГ более выражена у полных пациентов с умеренно повышенным уровнем ТГ. Другими причинами этих противоречий могут быть различия критериев при подборе групп и то, что полиморфный маркер Gly460Trp гена ADD1 сам по себе не является функционально важным, хотя и находится в частичном неравновесии по сцеплению с другим функционально важным полиморфизмом этого гена.

Для генов β- и у-аддуцинов также были разработаны полиморфные маркеры. Полиморфизм С1797Т гена ADD2 расположен в экзоне 15, однако не приводит к аминокислотному полиморфизму. В кодирующей области гена ADD3 не было обнаружено полиморфизмов, однако в интроне 11 найден полиморфизм A386G. В случае полиморфного маркера С1797Т гена ADD2 ассоциации с АГ выявлено не было. Полиморфный маркер A386G гена ADD3 сам по себе также не ассоциирован с АГ. Однако у носителей аллеля Тrр гена ADD1, у которых этот аллель сочетается с носительством генотипа GG гена ADD3, наблюдается повышенный уровень (в среднем, на 8 мм рт. ст.) как ДАД, так и САД, что позволило авторам сделать вывод об эпистатическом взаимодействии генов ADD1 и ADD3.

Эпистатические взаимодействия были обнаружены также между генами а-аддуцина (ADDI), фермента, превращающего AT I (АСЕ), и синтетазы альдостерона (CYP11В2). Авторам удалось показать, что именно сочетанное носительство определенных генотипов этих 3 генов коррелирует с распространенностью АГ среди европейцев.

Дедов И.И., Шестакова М.В.
Похожие статьи
показать еще
 
Эндокринная хирургия