Ген рецептора AT II типа 1 (AT2R1). Ген эндотелиальной NO-синтетазы (NOS3)

08 Августа в 14:46 1147 0


Ген рецептора AT II типа 1 (AT2R1)

Для гена AT2R1 описано не менее 16 полиморфных участков, из них для изучения ассоциации с полигенными наследственными заболеваниями наиболее часто использовали три: динуклеотидный микросателлит в 3'-нетранслируемой области гена и однонуклеотидные полиморфизмы Т/С в положении 573 (Т573С) и А/С в положении 1166 (А1166С) нуклеотидной последовательности гена AT2R1. Ни у одного из этих полиморфизмов не было обнаружено статистически достоверной ассоциации с АГ. Более того, в работе французских авторов, в которой использовали 5 полиморфных маркеров (Т573С, A1062G, А1166С, G1517T, A1878G) и 267 сибсовых пар, происходящих от 138 родословных, также не выявлено никакого сцепления с АГ. Не отмечено ассоциации с АГ полиморфного маркера А1166С и в японской популяции.

Всего 2 работы посвящены изучению ассоциации с АГ нового полиморфного маркера A(-153)G, расположенного в промоторной области гена AT2R1. В обеих работах обнаружена высоко достоверная ассоциация этого маркера с АГ в китайской и русской популяциях и показано, что носители аллеля А и генотипа АА имели существенно более высокий риск развития АГ, чем носители аллеля G и генотипа GG. Можно предположить, что все ранее изученные полиморфизмы гена AT2R1 не только не являются функционально важными, но и не находятся в неравновесии по сцеплению с полиморфизмом A(-153)G, аллели которого, по всей видимости, определяют разные уровни экспрессии гена AT2R1, что и объясняет ассоциацию этого гена с АГ.

Ген химазы сердца (СМА1) кодирует фермент химазу, ответственный за альтернативный путь биосинтеза AT II. Химаза обладает той же ферментативной активностью, что и АПФ, Недавние исследования показали, что в клетках сердца химаза определяет 75-80 % синтеза AT II, этот фермент обнаружен и в почечной ткани, где на его долю приходится до 50 % общего баланса превращения AT I в AT II. В 5'-нетранслируемой области гена CMAI был обнаружен однонуклеотидный полиморфизм A/G в положении -1903.

Использование полиморфного маркера A(-1903)G гена СМА1 позволило установить, что отсутствует ассоциация этого гена с инфарктом миокарда и увеличенными размерами сердца, но ассоциация возможна в случае гипертрофической кардиомиопатии. Не удалось обнаружить ассоциации гена химазы с АГ и с гипертрофией левого желудочка (ГЛЖ) в китайской популяции. Таким образом, наиболее вероятно, что ген химазы не вовлечен в развитие АГ.

Ген эндотелиальной NO-синтетазы (NOS3)

NO, первоначально описанный как эндотелиальный фактор релаксации, относится к свободным радикалам, имеет очень короткое время жизни, но при этом выполняет в организме важные функции. NO ингибирует сократительную функцию гладкой мускулатуры сосудов, расслабляя их, угнетает пролиферацию миоцитов, агрегацию и адгезию тромбоцитов, взаимодействует с ХС ЛПНП. NO вырабатывается из L-аргинина при участии фермента NO-синтетазы.

Известно 3 формы данного фермента. Конститутивные NO-синтетазы нейронов и клеток эндотелия кодируются соответственно генами NOS1 и NOS3, и синтезируются в клетках головного мозга, нейронах и эндотелии сосудов. Индуцируемая NO-синтетаза, продукт гена NOS2, синтезируется главным образом в макрофагах. Несомненно при изучении сосудистой патологии наиболее важен фермент, который является продуктом гена NOS3, экспрессирующегося в клетках эндотелия кровеносных сосудов. Этот ген может рассматриваться в числе кандидатов на ассоциацию с АГ.

Ген NOS3 состоит из 26 экзонов. В экзонах и интронах обнаружен ряд полиморфных участков, из которых в большинстве исследований использовали 3. Первый из них расположен в экзоне 7 — это однонуклеотидный полиморфизм (GAG или GAT) в кодирующей области гена NOS3 в позиции 894 (последовательность кДНК) или 7164 (геномная последовательность) и ему соответствует аминокислотный полиморфизм (остатки глутаминовой или аспарагиновой кислоты) в положении 298 аминокислотной цепи. Второй полиморфный участок расположен в интроне 4 и относится к тандемным повторам с изменяющимся числом копий (VNTR). Этот полиморфный маркер (ecNOS4a/4b) представлен двумя аллелями — аллелем 4а, в котором имеется 4 повторяющихся фрагмента, и аллелем 4b, в котором таких повторов 5. Третий полиморфный участок Т(-786)С расположен в промоторной области гена в положении -786 от участка инициации транскрипции и представляет собой однонуклеотидный полиморфизм Т/С.



В случае полиморфного маркера ecNOS4a/4b обнаружена корреляция между генотипами и уровнем нитратов и нитритов в крови, напрямую связанная со скоростью выработки NO эндотелием сосудов. Носители генотипа 4b/4b имеют уровень нитратов и нитритов в крови на 25 % выше, чем носители генотипа 4а/4а. Таким образом, можно говорить о потенциальной генетической роли генотипа 4а/4а как фактора риска развития атеросклероза и заболеваний, приводящих к нарушению нормальной выработки NO.

Недавно получены экспериментальные данные, что хотя изоферменты с остатками глутаминовой и аспарагиновой кислоты в положении 298 имеют одинаковую удельную активность, изофермент типа Asp398 более подвержен протеолизу внутри клеток и, следовательно, эффективная концентрация этого изофермента ниже. Эти данные позволяют объяснить ранее обнаруженную ассоциацию аллеля Asp398 с повышенным риском такой сосудистой патологии, как АГ, инфаркт миокарда и ишемическая цереброваскулярная болезнь.

Тем не менее анализ всех имеющихся на сегодняшний день данных об ассоциации различных полиморфных маркеров гена NOS3 с АГ показывает крайнюю противоречивость полученных результатов. Например, среди европейцев, проживающих в Канаде, была обнаружена ассоциация полиморфного маркера Т(-786)С с АГ, но этот же маркер не был ассоциирован с АГ в двух японских популяциях. Несомненно, одним из логичных объяснений этих противоречий может быть существование существенных генетических различий между расами, однако и при сравнении данных, полученных внутри ряда европейских и азиатских популяций, также обнаруживаются существенные противоречия.

Более логичным представляется другое объяснение, которое можно сделать на основании исследования, проведенного с использованием 110 дискордантных сибсовых пар из Фландрии. Авторы использовали 4 полиморфных маркера гена NOS3 (Glu298Asp, ecNOS4a/4b, Т(-786)С и микросателлит (СА)n в интроне 13), причем преимуществом данной работы является то, что использование сибсов позволило проследить наследование не только аллелей, но и гаплотипов этих полиморфных маркеров. Ни один из маркеров сам по себе не показал ассоциации с АГ, однако высоко достоверная ассоциация была обнаружена, когда для анализа ассоциации использовали гаплотипы гена NOS3.

Результаты данного исследования говорят о том, что ген NOS3 вносит существенный вклад в формирование предрасположенности к АГ, однако при изучении вклада этого гена в развитие АГ и любых других полигенных заболеваний следует учитывать, что функционально важными являются несколько полиморфизмов данного гена. Поэтому именно гаплотипы, а не аллели отдельных маркеров этого гена должны рассматриваться при определении риска развития АГ.

Ген синтетазы альдостерона (CYP11B2)

Ген CYP11B2 кодирует фермент, относящийся к группе цитохромов Р450 и осуществляющий последнюю стадию биосинтеза альдостерона. Интерес к этому гену и исследование его ассоциации с АГ связаны с тем, что перестройки хромосомной области, в которой расположен этот ген, приводят к глюкокортикоидному гиперальдостеронизму, при котором наблюдается чрезмерная секреция альдостерона и АГ.

В промоторной области гена CYP11B2 был обнаружен однонуклеотидный полиморфизм Т/С в положении -344. Именно полиморфный маркер Т(-344)С гена CYP11B2 использовали при изучении ассоциации этого гена с АГ. В двух работах, выполненных у больных финского происхождения, удалось обнаружить ассоциацию этого полиморфного маркера с АГ, размером и массой левого желудочка (ЛЖ), а также с инфарктом миокарда, в то время как в более поздних работах, выполненных у больных немецкого происхождения, не удалось обнаружить ассоциации полиморфного маркера Т(-344)С гена CYP11B2 со структурой и функцией ЛЖ.

Дедов И.И., Шестакова М.В.
Похожие статьи
показать еще
 
Эндокринная хирургия