Физиология и патофизиология ренин-ангиотензиновой системы при сахарном диабете и артериальной гипертензии

01 Августа в 15:05 1104 0


РАС имеет первостепенное значение в регуляции большинства физиологических и патофизиологических состояний в организме человека: тонуса сосудов и уровня АД, механизмов развития и прогрессирования атеросклероза, ключевых метаболических процессов. В последнее десятилетие получены принципиально новые знания о строении и функционировании РАС как в норме, так и при различных заболеваниях, включая АГ и СД. Эти данные позволяют по-новому оценить механизмы развития сосудистых осложнений при них. Кроме того, исследования последних лет убедительно продемонстрировали участие РАС в развитии самого СД путем регуляции чувствительности тканей к инсулину и секреции инсулина поджелудочной железой.

Структура и физиология РАС

История открытия РАС и ее роли в развитии АГ берет начало в 1900 г., когда Tigerstedt и Bergman выделили почечный фермент ренин. Это произошло задолго до признания его значимости в активации ангиотензиновой системы и регуляции АД. В 1950-х годах L. Т. Skeggs и соавт. установили факт преобразования неактивного декапептида в активный сосудосуживающий фактор октапептид и назвали эти пептиды гипертензин I и гипертензии II, а фермент, катализирующий это преобразование, - гипертензинпревращающий фермент.

Через год после этого открытия F. М. Bumpus и соавт. осуществили лабораторный синтез вышеуказанного октапептида, который они назвали ангиотонин. По обоюдному согласию исследователей было найдено компромиссное решение, согласно которому выделенные и синтезированные вазоактивные петиды переименовали в ангиотензин I и ангиотензин II, а фермент соответственно в ангиотензинпревращающий (АПФ).

Долгое время РАС рассматривалась как циркулирующая эндокринная система, где почечный фермент ренин преобразует ангиотензиноген печени в AT I, который затем под действием АПФ переходит в AT II. Одновременно АПФ участвует в расщеплении брадикинина до неактивных фрагментов, в связи с чем он получил второе название — кининаза II.

Представление о РАС в начале XX в.
Представление о РАС в начале XX в.

К концу XX столетия при более углубленном изучении тканевых гормональных систем с помощью молекулярно-биологических технологий представления о структуре и функционировании РАС изменились. Были получены данные о том, что существуют альтернативные пути образования AT II, минуя АПФ. Один из таких путей — это образование AT II напрямую из ангиотензиногена при участии ферментов катепсин G, тонин и калликреин. Однако наибольший интерес вызвало обнаружение другого фермента - химазы, способного преобразовывать AT I в AT II. Этот фермент активен в тех же тканях, что и АПФ, но тканевая активность этих ферментов различна. Так, по данным разных авторов, активность АПФ максимальна в ткани почек, а химазы — в ткани сердца и стенке сосуда.

Активность АПФ и химазы в тканях
Активность АПФ и химазы в тканях

Более того, установлено, что в поврежденных сосудах, активность химазы возрастает в 4-5 раз, а активность АПФ остается на прежнем уровне.



Формирование AT II в здоровых и поврежденных сосудах
Формирование AT II в здоровых и поврежденных сосудах

Не менее важным стало открытие двух подтипов специфических рецепторов AT II: AT1 и АТ2-рецепторов. Большинство физиологических эффектов AT II опосредуется через его связь с AT1-рецепторами. Активация АТ2-рецепторов оказывает диаметрально противоположный эффект по сравнению с активацией AT1-рецепторов.

Физиологические эффекты AT II в зависимости от активации АТ1- или АТ2-рецепторов
Физиологические эффекты AT II в зависимости от активации АТ1- или АТ2-рецепторов

В конце XX столетия было обнаружено, что цепочка преобразований AT I не заканчивается на AT II. Под действием аминопептидазы А октапептид AT II превращается в гептапептид AT III (ангиотензин 2-8), из которого под действием аминопептидазы N образуется гексапептид AT IV (ангиотензин 3-8).

Представление о РАС в конце XX — начале XXI вв.
Представление о РАС в конце XX — начале XXI вв.

Кроме того, непосредственно из AT I или AT II при участии нейтральной пептидазы и пролиловой эндопептидазы образуется AT II(1-7).

Каждый из указанных пептидов имеет сродство к АТ1- и АТ2-рецепторам, но AT III в 10 раз меньшее, a AT IV и AT II(1-7) в 100-1000 раз меньшее, чем AT II. В основном действие AT III опосредуется АТ3-рецепторами, AT IV - АТ4-рецепторами, AT II(1-7) - ATх-рецепторами.

Физиологическое действие AT III сходно с таковым AT II: стимуляция вазоконстрикции, секреции альдостерона, антидиуретического гормона, центра жажды, активация экспрессии цитокинов, повреждающих ткань почек (TGF-1, МРС-1, NFkB).

Биологическая активность AT IV в основном обусловлена его взаимодействием с АТ4-рецепторами в головном мозге и характеризуется его способностью улучшать когнитивные функции мозга, память, обучаемость. В небольших дозах AT IV обеспечивает эндотелийзависимую дилатацию сосудов, с чем связано увеличение мозгового и почечного кровотока при его воздействии. В больших дозах этот пептид вызывает вазоконстрикцию вследствие связывания с AT1-рецепторами, однако в 100 раз меньшую, чем AT II.

AT II(1-7) противостоит биологическому действию AT II, вызывая дилатацию сосудов путем стимуляции секреции NO и простациклина. Кроме того, AT II(1-7) не стимулирует секрецию альдостерона, не вызывает жажду, обладает натрийуретическим и диуретическим свойствами, блокирует ангиогенез и пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов. Иными словами, AT II(1-7) выступает в роли конкурентного антагониста AT II и AT III в отношении их действия, опосредованного AT1-рецепторами.

Дедов И.И., Шестакова М.В.
Похожие статьи
показать еще
 
Эндокринная хирургия