Эндотелиальный фактор роста и патологический ангиогенез как маркеры дисфункции эндотелия при СД

01 Августа в 18:43 2336 0


В последнее время большой интерес исследователей вызывают процессы ангиогенеза, среди них — роль одного из его центральных регуляторов, сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) в развитии сосудистых осложнений СД. Основные исследования роли этого фактора роста в патогенезе сосудистых осложнений СД посвящены осложнению, при котором очевиден рост новых неполноценных сосудов, а именно ДР. Однако можно предположить, что в патогенезе и других микро- (например, ДН) и макрососудистых осложнений также могут участвовать факторы, способствующие нарушению ангиогенеза.

В нормальных условиях ангиогенез представляет собой сложный морфогенетический процесс, который играет ключевую роль в эмбриогенезе и является физиологическим процессом образования кровеносных капилляров из капиллярных отростков и их организации в сосудистую сеть.

Процесс ангиогенеза можно разделить на две основные фазы: фаза активации и фаза становления.

Основные этапы физиологического ангиогенеза
Основные этапы физиологического ангиогенеза:
а — фаза активации эндотелия кровеносных сосудов; б — фаза становления; П — перициты; БМ — базальная мембрана; Ф — фибробласт

Характеристикой фазы активации является начало роста капилляров в ответ на ангиогенный стимул.

В ней можно выделить следующие этапы:
1. Стимуляция образующимися факторами роста эндотелиальных клеток кровеносных сосудов.
2. Дестабилизация предсуществующих сосудов в результате ретракции клеток адвентиции и перицитов.
3. Локальная деградация базальной мембраны сосуда и близлежащего внеклеточного матрикса в результате секреции активированными эндотелиальными клетками протеолитических ферментов.
4. Миграция эндотелия в интерстициальное пространство, пролиферация эндотелия с формированием нового сосуда.

Фаза становления — это структурная организация мигрирующих эндотелиальных клеток в капилляроподобные структуры, формирование зрелых капилляров и инициация кровеносного потока. В эту фазу происходят снижение миграции и пролиферативной активности эндотелия и восстановление базальной мембраны новообразованных кровеносных капилляров, что завершается интеграцией клеток соединительной ткани (перицитов, фибробластов и др.) в сосудистую стенку и организацией капилляров в сосудистую сеть.

У взрослых в физиологических условиях процесс ангиогенеза находится под жестким контролем регуляторных систем организма, которые обеспечивают баланс между позитивными и негативными регуляторами ангиогенеза. Данный процесс в основном поддерживается на низком уровне или носит периодический и кратковременный характер.

Стимуляторы и ингибиторы ангиогенеза
Стимуляторы и ингибиторы ангиогенеза

Нарушения ангиогенеза приводят к ряду патологических состояний.


Избыточный ангиогенез способствует развитию:
— опухолей;
— ДР;
— ревматоидного артрита.

Недостаточный ангиогенез способствует:
— развитию ИБС;
— развитию окклюзионных заболеваний периферических сосудов;
— развитию язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки;
— отторжению трансплантированных органов и тканей.

Среди основных регуляторов ангиогенеза необходимо выделить ростовые факторы, такие как фактор роста фибробластов, VEGF, плацентарный фактор роста-α, TGF-β, ангиопоэтины и др., основными активаторами которых являются механические и метаболические факторы, в частности растяжение или деформация стенок сосуда при воздействии АГ (напряжение сдвига), а также гипоксия и др.

Одним из основных факторов роста, стимулирующих ангиогенез, является VEGF. Это важный регулятор физиологической и патологической неоваскуляризации, специфический митоген для сосудистых эндотелиальных клеток артерий, вен и лимфатических сосудов, а также других клеток. Этот фактор стимулирует деградацию внеклеточного матрикса, миграцию клеток и образование сосудистых структур, регулирует проницаемость сосудов, способствует экспрессии сериновых протеаз — активаторов плазминогена урокиназного и тканевого типа и PAI-1, таким образом участвуя в процессах свертывания крови. В исследованиях in vivo VEGF способствует выживанию сосудистых эндотелиальных клеток, индуцируя экспрессию антиапоптоидных белков Всl-2 и А1 в эндотелиальных клетках. Кроме того, он может стимулировать экспрессию сосудистых молекул адгезии, регулировать хемотаксис моноцитов, действовать на систему NО и др.

Нарушения функционирования системы VEGF играют важную роль в патологическом ангиогенезе. В норме у взрослых эндотелий и гладкомышечные клетки сосудов являются митотически неактивными. Однако при воздействии таких патологических условий, как АГ, ишемия, гипоксия, воспаление и др., происходит активация ростовых факторов, что вызывает деление и миграцию эндотелиальных клеток, способствуя образованию новых сосудов.

Поскольку основным источником VEGF и основной мишенью его действия являются сосудистые эндотелиальные клетки, а при развитии их дисфункции происходит разбалансировка всех процессов, в которых эти клетки принимают участие, логично предположить нарушение ангиогенеза при состояниях, сопровождающихся эндотелиальной дисфункцией. Наличие эндотелиальной дисфункции при СД и АГ не вызывает сомнения. Отсюда предположение о возможном участии нарушений системы ангиогенеза в развитии сосудистых осложнений СД, а также АГ, которая имеется у большинства больных СД.

Основные исследования роли VEGF в патогенезе сосудистых осложнений СД посвящены осложнению, при котором очевиден рост новых неполноценных сосудов, а именно ДР. Однако нет оснований предполагать изолированное нарушение ангиогенеза только в глазах. У больных СД типа 1 обнаружена достоверная корреляция уровня VEGF и микрососудистых осложнений, причем этот показатель соотносится также со степенью компенсации углеводного обмена, что косвенно может свидетельствовать о выраженности дисфункции эндотелия.

Дедов И.И., Шестакова М.В.
Похожие статьи
показать еще
 
Эндокринная хирургия