Артериальная гипертензия при сахарном диабете: этиология

01 Августа в 14:24 693 0


Стимуляция симпатической нервной системы (СНС)

Способность инсулина активировать СНС установлена в 1980-х годах, когда в исследованиях на здоровых добровольцах было показано, что длительная инфузия инсулина вызывает дозозависимое повышение уровня норадреналина приблизительно в 1,5-2 раза. У больных СД типа 2 инфузия инсулина в течение 45 мин (в условиях эугликемического гиперинсулинемического клэмпа) повышала концентрацию норадреналина в артериальной крови на 64 %.

Максимальная стимуляция СНС наблюдается у лиц с ИР, гиперинсулинемией и ожирением, у которых дополнительная инфузия инсулина уже не приводит к еще большей активации СНС. В исследовании К. D. Ward продемонстрирована прямая зависимость между концентрацией инсулина в крови, уровнем АД и экскрецией норадреналина с мочой, что лишний раз подтверждает несомненную патогенетическую взаимосвязь между активностью СНС, гиперинсулинемией и АГ.

Механизм влияния инсулина на СНС до конца не ясен.Предполагают, что инсулин может активировать СНС путем прямого воздействия на ЦНС, проникая через гематоэнцефалический барьер в перивентрикулярную область гипоталамуса, где, связываясь со своими рецепторами на поверхности нейронов, блокирует активность парасимпатической нервной системы и, напротив, активирует СНС. G. М. Reaven — основоположник синдрома ИР — предположил, что причиной гиперактивации СНС в условиях гипергликемии может быть повышенный метаболизм глюкозы в ядрах гипоталамуса, что тормозит передачу блокирующих импульсов на симпатические центры продолговатого мозга.

Не исключается также и опосредованная активация СНС включением барорецепторного ответа на вазодилатацию и гипотензию, вызванную инсулином.

Стимуляция СНС при гиперинсулинемии сопровождается увеличением сердечного выброса, повышением ОПСС, что неизбежно приводит к повышению АД. Одновременное снижение активности парасимпатической системы, вызванное гиперинсулинемией, увеличивает ЧСС.

Повышение реабсорбции Na и воды

Инсулин оказывает прямое воздействие на проксимальные канальцы почечных нефронов, повышая реабсорбцию Na и жидкости. Помимо антинатрийуреза инсулин вызывает антикалийурез и антиурикозурию. В условиях эугликемического гиперинсулинемического клэмпа экскретируемая фракция Na снижается на 20-30 % у здоровых добровольцев и на 40-50 % у больных СД типа 2. В результате увеличивается объем циркулирующей жидкости, что приводит к повышению сердечного выброса. По-видимому, с Na и водозадерживающим эффектом связано возникновение отеков у лиц с СД типа 1 в начале терапии инсулином (инсулиновые отеки).

Внутриклеточное накопление Na и Са

Инсулин блокирует активность Na-K- и Ca-Mg-АТФазы клеточных мембран, что приводит к повышению внутриклеточного содержания Na и Са. Вследствие накопления этих электролитов в стенке сосудов повышается чувствительность сосудистых рецепторов к действию сосудосуживающих факторов.

Утолщение стенки сосудов

Митогенные свойства инсулина обнаружены достаточно давно в серии экспериментальных работ R. W. Stout в 1970-1990-х годах, где было показано, что инсулин стимулирует клеточный рост, пролиферацию и миграцию гладкомышечных клеток сосудов, приводит к утолщению их стенки.

Возникает несколько вопросов: почему острая гиперинсулинемия при внутривенном болюсном введении инсулина здоровым людям не повышает уровень АД? Как известно, инсулин обладает вазодилатирующими свойствами и при внутривенном введении вызывает гипотонию. Почему гиперинсулинемия, развившаяся вследствие инсулиномы, также не приводит к повышению АД? Ответы на эти вопросы были получены при молекулярно-биологических исследованиях, которые показали, что инсулин может двояко действовать на эндотелий сосудов, вызывая либо их расширение, либо спазм. В норме инсулин, связываясь со своими рецепторами на поверхности клеток эндотелия, может действовать двумя различными путями.

Атерогенные и антиатерогенные свойства инсулина


Атерогенные и антиатерогенные свойства инсулина

Первый путь — это активация секреции оксида азота (NO) через субстраты инсулиновых рецепторов 1 и 2 (IRS-1 и IRS-2) и фосфатидилинозитол-3-киназу (PI3-K). Этот механизм обеспечивает сосудорасширяющие и антиатерогенные свойства инсулина, участвует в инсулинзависимом транспорте глюкозы в клетки. Второй путь — реализация митогенных свойств инсулина через каскад посредников (ras, raf, МЕК), повышающих активность митоген-активированной протеинкиназы (МАРК), что завершается пролиферацией и миграцией гладкомышечных клеток, активацией синтеза сосудосуживающего фактора эн-дотелина-1 и повышением АД.

Оказалось, что в условиях ИР первый механизм не работает — именно этот путь резистентен к действию инсулина, следовательно, молекула NO не синтезируется. В то же время второй механизм сохраняет свою высокую активность. Поэтому гиперинсулинемия, развивающаяся вследствие ИР (при метаболическом синдроме, СД типа 2, висцеральном ожирении), не только не снижает АД, а напротив, оказывает гипертензивное и атерогенное действие.

Остается неясным вопрос, почему, несмотря на такую тесную взаимосвязь между ИР и повышенным АД, не у всех лиц с эссенциальной АГ отмечаются ИР и гиперинсулинемия? По данным Brunneck Study, у 40 % больных с АГ концентрация инсулина в плазме остается в пределах нормальных значений. Возможно, не у всех лиц, участвовавших в исследовании Brunneck, была именно эссенциальная (наследственно предопределенная) АГ Установлено, что АГ другой этиологии (почечная, реноваскулярная, первичный гиперальдостеронизм) не связана с ИР. Известно также, что не у всех лиц с ИР развивается АГ.

Предполагают, что возможна и обратная связь между ИР и АГ, т. е. ИР может развиваться вторично при длительном течении АГ. Отчасти эта гипотеза подтверждается в работе И. Е. Чазовой и В. Б. Мычки, где установлена достоверная взаимосвязь между длительностью течения АГ и выраженностью ИР. Этой гипотезе есть патофизиологическое объяснение: существует взаимосвязь между активностью РАС уровнем АД и чувствительностью тканей к инсулину.

Хорошо известно что гиперактивность РАС стойко поддерживает высокое АД. Однако лишь недавно в эксперименте получены убедительные данные о том что AT II дозозависимо ингибирует пострецепторную сигнальную систему инсулина (комплекс IRS-1 и IRS-2, связанный с PI3-K), реализующую транспорт глюкозы в клетки и продукцию NO. Одновременно AT II стимулирует систему МАРК задействованную в осуществлении митогенной и пролиферативной ативности инсулина.

Таким образом, гиперактивность РАС и AT II вызывает резистентность тканей к антиатерогенному и гипотензивному действию инсулина, а также блокирует транспорт глюкозы в клетки, что может способствовать развитию НТГ, а затем и СД типа 2.

Очевидно, что эссенциальная АГ при СД типа 2 является отражением общего патофизиологического синдрома - синдрома ИР - основы развития как СД типа 2, так и АГ. В то же время сама ИР может быть следствием гиперактивности РАС, поддерживающей высокий уровень АД, или усиливаться при этой гиперактивности.

Взаимосвязь ИР, СД типа 2, АГ и гиперактивности РАС
Взаимосвязь ИР, СД типа 2, АГ и гиперактивности РАС

Порочный круг замыкается, и разорвать его можно, воздействуя сразу на оба его компонента — устраняя ИР (бигуаниды, тиазолидиндионы) и блокируя высокую активность РАС (иАПФ, антагонисты рецепторов AT II).

Дедов И.И., Шестакова М.В.
Похожие статьи
показать еще
 
Эндокринная хирургия