Антигипертензивная терапия: риск и профилактика сахарного диабета типа 2

10 Августа в 21:35 2076 0


В предыдущих главах при характеристике антигипертензивных препаратов указывались их метаболические свойства, т. е. влияние на углеводный и липидный обмен. При анализе длительного опыта применения тех или иных антигипертензивных средств установлено, что одни препараты могут повышать риск метаболических нарушений (большие дозы тиазидов, неселективные ББ), другие - метаболически нейтральны (АК), третьи, напротив, способны улучшать чувствительность тканей к инсулину (АБ, иАПФ, АРА). Эту характеристику препаратов необходимо учитывать в первую очередь при назначении антигипертензивной терапии у больных с проявлениями метаболического синдрома (НТГ, ожирение, дислипидемия), поскольку риск СД типа 2 у этих лиц чрезвычайно велик.

Наиболее опасными с точки зрения риска СД типа 2 традиционно считались препараты из группы тиазидов и ББ.

Тиазидные диуретики в больших дозах (50-100 мг/сут) действительно усиливают ИР периферических тканей, приводят к развитию гипергликемии и дислипидемии, что нередко завершается развитием СД типа 2. Диабетогенный эффект тиазидов продемонстрирован в исследованиях ALLHAT и ALPINE при сравнении тиазидов с иАПФ или АК. Однако в исследовании ARIC тиазиды, в отличие от ББ, не усиливали риска СД типа 2. В более ранних исследованиях MRFIT, SHEP и TOMHS было установлено, что дисметаболический эффект тиазидных диуретиков носит дозозависимый характер. Таким образом, доказано, что применение препаратов в небольших дозах (менее 25-12,5 мг/сут) не сопровождается диабетогенным и дислипидемическим эффектами при сохранении достаточно выраженного антигипертензивного действия.

β-блокаторы
могут повышать риск СД типа 2 у лиц с отчетливыми проявлениями метаболического синдрома (ожирение, дислипидемия, наличие ИР). Диабетогенный эффект наиболее характерен для неселективных ББ, что связывают с блокадой β2-адренорецепторов. В исследовании ARIC риск СД типа 2 у пациентов, получавших ББ, через 6 лет наблюдения был на 28 % выше, чем улиц без антигипертензивной терапии. У β1-селективных ББ диабетогенный эффект выражен в меньшей степени, однако увеличение дозы препарата может привести к потере его селективности и развитию дисметаболических нарушений. Препараты, сочетающие в себе свойства не только β-, но и α-адреноблокаторов (карведилол, целипролол, дилеволол), что обеспечивает им сосудорасширяющее действие, способны снижать ИР тканей и улучшать показатели углеводного и липидного обмена. Приведет ли это к профилактике СД типа 2, пока предсказать трудно. Для этого потребуются долгосрочные рандомизированные клинические исследования.

α-блокаторы
оказывают благоприятное воздействие на показатели углеводного и липидного обмена: снижают ИР, нормализуют дислипидемию. Однако недавно завершившееся рандомизированное клиническое исследование ALLHAT показало, что применение АБ доксазозина у больных с АГ приводит к увеличению частоты сердечно-сосудистых событий, включая сердечную недостаточность, в связи с чем эта группа препаратов в настоящее время не рекомендуется как базовая терапия для лечения АГ. Преждевременное прекращение лечения больных доксазозином в исследовании ALLHAT не позволило оценить его влияния на риск развития СД типа 2.

Антагонисты кальция
в среднетерапевтических дозах не оказывают влияния на углеводный и липидный обмен. Более того, несколько недавно завершившихся крупных клинических исследований продемонстрировали снижение риска СД типа 2 при длительном их применении. Так, в исследовании INSIGHT через 3 года наблюдения риск СД типа 2 в группе пациентов, получавших АК группы дигидропиридина нифедипин GITS, был на 24 % ниже, чем у больных, получавших диуретик ко-амилозид. В двух других исследованиях (CONVINCE и INVEST), основанных на применении АК из группы недигидропиридинов верапамила частота СД типа 2 была значимо ниже, чем у больных, получавших терапию ББ.

Блокаторы РАС

К блокаторам РАС, используемым в клинической практике в настоящее время, относятся 2 группы препаратов — иАПФ и АРА. Долгое время эти препараты считались метаболически нейтральными, не оказывающими существенного воздействия на показатели углеводного и липидного обмена. Однако данные детального анализа крупных рандомизированных клинических исследований, основанных на применении этих препаратов у лиц с АГ и другими проявлениями метаболического синдрома, заставили с надеждой и оптимизмом пересмотреть отношение клиницистов к блокаторам РАС. Практически все исследования продемонстрировали достоверное снижение риска СД типа 2 при длительном применении иАПФ или АРА. И этому есть весомые теоретические обоснования, подтвержденные экспериментальными исследованиями.

Механизмы «антидиабетического» действия блокаторов РАС

Принципиально новые знания, полученные в последнее десятилетие о строении и функционировании локальной тканевой РАС, позволили предположить, что главный компонент РАС — AT II — может угнетать синтез инсулина островковыми клетками, а также регулировать чувствительность тканей к действию инсулина. В экспериментальных исследованиях доказано, что возрастающие дозы AT II угнетают синтез инсулина в ответ на введение глюкозы высокой концентрации. При инкубации изолированных островков поджелудочной железы мышей, помещенных в гипергликемический раствор (16,7 ммоль/л) с AT II, происходило дозозависимое подавление секреции инсулина.

Ангиотензин II снижает секрецию инсулина поджелудочной железы
Ангиотензин II снижает секрецию инсулина поджелудочной железы

Концентрация AT II, равная 100 нмоль/л, полностью блокировала секрецию инсулина. Если же к инкубационной среде добавляли блокатор АТ1-рецепторов лозаратан, то секреция инсулина полностью восстанавливалась. Был сделан вывод о том, что AT II специфически блокирует секрецию инсулина р-клетками островков поджелудочной железы путем соединения с АТ1-рецепторами.

В эксперименте С. Tikellis и соавт. показано, что высокая экспрессия компонентов РАС в поджелудочной железе крыс тесно коррелирует с нарушением архитектоники островковых клеток, что проявляется усилением фиброза и апоптоза β-клеток, а также повышенной активностью маркеров окислительного стресса.

Высокая активность компонентов РАС лежит в основе и другого механизма, участвующего в развитии СД типа 2, — инсулинорезистентности. Установлено, что AT II блокирует основной метаболический эффект инсулина — транспорт глюкозы в клетки - и усиливает пролиферативное и атерогенное действие инсулина.

Таким образом, высокая активность компонентов РАС влияет на два ведущих патогенетических механизма, лежащих в основе развития СД типа 2: усиливает ИР периферических тканей и снижает синтез инсулина поджелудочной железой. Поэтому вполне оправдано предполагать, что блокада РАС будет оказывать профилактическое воздействие на развитие СД типа 2.

Обсуждается также и роль локальной РАС жировой ткани в возникновении СД типа 2. Адипоциты висцеральной жировой ткани необычайно богаты рецепторами к AT II. Блокада этих рецепторов приводит к нарушению дифференцировки и созревания жировых клеток. В результате больших зрелых клеток становится больше по сравнению с количеством новых незрелых адипоцитов. Зрелые клетки в большей степени способны захватывать и аккумулировать в себе жир, что соответственно сопровождается меньшим накоплением жира в клетках печени и скелетной мускулатуры.

Таким образом, изменение дифференцировки жировой ткани и перераспределение жира под воздействием блокаторов РАС может повысить чувствительность периферических тканей к инсулину. Однако справедливость этих предположений требует подтверждения методом магнитно-резонансной спектрометрии абдоминального жира, жира печени и скелетных мышц при длительном лечении блокаторами РАС.



Между тем в клинической практике большое количество рандомизированных исследований, оценивающих эффективность блокаторов РАС у больных с АГ, уже доказали, что у больных, получавших блокаторы РАС (иАПФ или АРА), риск развития СД типа 2 был значимо ниже, чем у больных, получающих другую антигипертензивную терапию или плацебо.

Суммируя данные перечисленных выше исследований, можно утверждать, что иАПФ и АРА оказывают схожий превентивный эффект в отношении развития СД типа 2, снижая его риск в среднем на 23 %.

При анализе первых данных о снижении риска СД типа 2 в исследованиях САРРР и НОРЕ предполагали, что этот эффект связан с сосудорасширяющим действием иАПФ, улучшением микроциркуляции тканей (в основном, мышечной) и усилением захвата глюкозы мышцами. Однако не всегда устранение ИР при лечении блокаторами РАС можно объяснить изменениями микроциркуляции. Клеточные механизмы воздействия блокаторов РАС на чувствительность тканей к инсулину были расшифрованы в экспериментальных исследованиях. Было показано, что улучшение чувствительности тканей к инсулину при воздействии блокаторов РАС происходит также и в культуре клеток, что не может быть обусловлено изменением микроциркуляции.

В этом случае снижение ИР культуры мышечных клеток происходило вследствие повышения активности транспортера глюкозы типа 4 (GLUT-4) и активности гексокиназы - ключевого фермента метаболизма глюкозы в мышцах. Кроме того, на модели ZDF-крыс (с ожирением и диабетом) блокаторы РАС устраняли ингибирующий эффект AT II на PI3-K (фермент, необходимый для передачи внутриклеточного сигнала от инсулина к транспортерам глюкозы), что также повышало эффективность эндогенного инсулина.

Другое экспериментальное исследование на модели крыс, имеющих СД и ожирение, показало, что применение блокаторов РАС (периндоприл или ирбесартан) не только восстанавливало первую фазу секреции инсулина, но и сопровождалось улучшением архитектоники β-клеток поджелудочной железы: отмечалось снижение фиброза и усиление их пролиферации.

Таким образом, экспериментальные исследования объясняют механизм защитного действия блокаторов РАС в отношении развития СД типа 2.

В настоящее время интерес к блокаторам активности РАС как потенциальным «защитникам» от СД типа 2 еще более возрос. Инициированы новые широкомасштабные рандомизированные клинические исследования у больных с АГ, базирующиеся на применении наиболее перспективной группы препаратов — АРА, которые обладают рядом преимуществ по сравнению с широко используемыми ныне иАПФ.

Важнейшими из них являются:
• более полная блокада тканевого AT II;
• одновременная стимуляция AT2-рецепторов на фоне блокады АТ1-рецепторов, что приводит к дополнительному сосудорасширяющему эффекту;
• отсутствие стимуляции брадикинина, что позволяет избежать таких побочных реакций, свойственных иАПФ, как кашель, крапивница, аллергические отеки;
• отсутствие «эффекта ускользания» от действия АРА, характерного для иАПФ и проявляющегося в снижении их эффективности при длительном применении.

Перспективные клинические исследования

К новым долгосрочным исследованиям, изучающим эффективность применения АРА не только как кардиопротекторов, но и как препаратов, способных предупредить развитие СД типа 2, относятся NAVIGATOR, ONTARGET, TRANSCEND.

В исследовании NAVIGATOR базовым препаратом является валсартан (Диован), который уже доказал свою высокую антигипертензивную, кардиопротективную и нефропротективную активность в завершившихся крупнейших исследованиях VAL-Syst, MARVAL, ABCD-2V, VALIANT, VAL-HeFT. В исследовании VALUE, длившемся 4 года и включавшем больных с артериальной гипертензией, применение валсартана в дозе 80-160 мг/сут привело к достоверному снижению риска развития СД типа 2 на 23 % по сравнению с применением амлодипина в дозе 5-10 мг/сут. Кроме того, антидиабетический эффект валсартана был тем более выражен, чем больше факторов риска СД имели пациенты.

В новом исследовании NAVIGATOR впервые первостепенной ставится задача оценить эффективность валсартана в профилактике СД типа 2 у больных в состоянии предиабета, т. е. НТГ. В качестве вторичных конечных точек оценивается риск сердечно-сосудистых осложнений. Валсартан назначается в дозе 160 мг/сут. Длительность наблюдения составит 6 лет. Результаты ожидаются к 2008 г.

В исследованиях ONTARGET и TRANSCEND базовым препаратом является телмисартан (Микардис). Данный препарат последнего поколения АРА имеет целый ряд принципиальных преимуществ перед другими представителями этого класса. Телмисартан отличается высокой специфичностью и высокой силой связывания (аффинность) к АТ1-рецепторам, является липофильным препаратом, проникающим непосредственно в ткани-мишени с высокой активностью локальной РАС, практически не выводится почками, что делает его безопасным у больных с почечной недостаточностью, и обладает 24-часовым профилем действия.

Кроме того, в исследованиях Benson S. С. и соавт. было обнаружено, чч'о телмисартан в отличие от других сартанов обладает дополнительным свойством устранять инсулинорезистентность тканей. Это свойство связано не только с блокадой РАС, но и с дополнительным воздействием препарата на специфические PPARγ-рецепторы клеток, играющих ключевую роль в развитии инсулинорезистентности. Эти рецепторы располагаются преимущественно в ядрах клеток жировой и мышечной ткани. В лечении СД 2 типа применяются препараты — тиазолидиндионы — которые соединяются с PPARy-рецепторами в ядрах клеток и изменяют транскрипцию генов, регулирующих метаболизм жиров и углеводов.

В результате повышается транспорт глюкозы и свободных жирных кислот из крови в ткани. К тиазолидиндионам, зарегистрированным для лечения СД 2 типа, относятся пиоглитазон (Актос) и розиглитазон (Авандия). Benson S. С. и соавт. показали, что телмисартан, как и тиазолидиндионы, является агонистом РРАКγ-рецепторов. По силе связывания с этими рецепторами он уступает тиазолидиндионам только в 3 раза, однако превосходит все другие сартаны в 10 и более раз.

Телмисартан активирует РPARγ-рецепторы
Телмисартан активирует РPARγ-рецепторы

Учитывая способность телмисартана устранять инсулинорезистентность, становится понятным его положительное воздействие на метаболизм липидов, продемонстрированный в исследованиях G. Derosa (2004), где при лечении телмисартаном наблюдалось достоверное (на 20%) снижение уровня триглицеридов крови без применения других гиполипидемических средств.

В проводимых в настоящее время исследованиях ONTARGET и TRANSCEND, где в качестве базового препарата применяется телмисартан, особое внимание будет уделено оценке риска развития СД типа 2. Результаты исследования планируется получить к 2007 году.

Таким образом, в настоящее время результаты применения блокаторов РАС, полученные в ходе рандомизированных клинических исследований, вселяют надежду, что назначение препаратов этой группы у больных с АГ с риском развития метаболических нарушений позволит осуществлять своевременную профилактику не только ССЗ, но и нависшей угрозы всемирной эпидемии СД.

Дедов И.И., Шестакова М.В.
Похожие статьи
показать еще
 
Эндокринная хирургия