Антагонисты рецепторов к ангиотензину II в лечении патологии почек при СД

10 Августа в 16:01 1223 0


Завершенных исследований, изучающих нефропротективные свойства группы АРА существенно меньше, чем таковых с использованием иАПФ, и это понятно, поскольку АРА еще очень молодая группа препаратов. В связи с тем, что иАПФ уже прочно вошли в практику эндокринологов и нефрологов как наиболее мощные нефропротекторы, вызывал интерес вопрос: вызывают ли аналогичный эффект препараты новой группы, блокирующие РАС на уровне AT1-рецепторов, и каков этот эффект по сравнению с иАПФ?

АРА в профилактике и лечении заболеваний почек (рандомизированные клинические исследования)
АРА в профилактике и лечении заболеваний почек (рандомизированные клинические исследования)

Все исследования по изучению нефропротективных свойств АРА, завершившиеся к настоящему времени, касаются оценки их эффективности исключительно при ДН.

Несколько исследований ставили целью определить способность АРА предупредить прогрессирование наиболее ранней стадии ДН — МАУ — в стадии ПУ и ХПН. Базовыми испытуемыми препаратами были ирбесартан (исследование IRMA-2), телмисартан (DETAIL), вальсартан (MARVAL), кандесартан (CALM).

В плацебоконтролируемом исследовании IRMA-2 (Irbesartan inpatients with type 2 diabetes and microalbuminuria) оценивали динамику МАУ у 590 больных СД типа 2 на фоне лечения ирбесартаном в дозе 150 или 300 мг/сут. По истечении 2 лет наблюдения оказалось, что в сравнении с плацебо частота ПУ снизилась на 39 % на фоне применения ирбесартана в дозе 150 мг/сут и на 70 % — в дозе 300 мг/сут.

Эффект ирбесартана у пациентов с СД типа 2 и МАУ (IRMA-2)
Эффект ирбесартана у пациентов с СД типа 2 и МАУ (IRMA-2)

Более того, лечение ирбесартаном позволило снизить МАУ до нормальных значений экскреции альбумина с мочой (< 30 мг/сут) у 24 % больных, получавших 150 мг/сут, и у 34% больных, получавших 300 мг/сут. При этом САД и ДАД снижались в равной степени в обеих группах. Таким образом, был подтвержден дозозависимый антипротеинурический эффект ирбесартана, независимый от его антигипертензивного эффекта.

Дополнительно в указанном исследовании в подгруппе пациентов анализировали темп снижения СКФ (в начале и через 2 года лечения), а также динамику альбуминурии через 1 мес. после отмены препарата. В исследуемых группах темп снижения СКФ замедлился приблизительно в 2 раза. Отмена препарата привела к увеличению МАУ на 14% выше исходных значений в группе плацебо, на 11 % — в группе, получавшей 150 мг ирбесартана, и оставалась ниже исходных значений на 47 % в группе, получавшей 300 мг ирбесартана. Этот эффект наблюдался, несмотря на повышение уровня АД в группах ирбесартана до исходных значений.

Динамика экскреции альбумина с мочой (IRMA-2)
Динамика экскреции альбумина с мочой (IRMA-2)

Полученные данные свидетельствуют о выраженном нефропротективном эффекте ирбесартана как представителя класса АРА. Сохраняющийся антипротеинурический эффект даже после отмены препарата говорит о том, что структурные изменения в почках на стадии МАУ могут быть обратимыми при длительном воздействии высокими терапевтическими дозами АРА.

В сравнительном исследовании MARVAL больные СД типа 2 (n = 332) в течение 6 мес. получали препарат из группы АРА вальсартан (в дозе 80-160 мг/сут) или АК амлодипин (в дозе 5-10 мг/сут). При абсолютно равном снижении уровня АД (САД на 10-11 мм рт. ст., ДАД на 7-8 мм рт. ст.) вальсартан значимо эффективнее снижал МАУ (на 44 % по сравнению с 8 % на амлодипине). При этом к нормальным значениям вернулась экскреция альбумина с мочой 30 % больных на вальсартане и только 14,5 % на амлодипине. Таким образом, исследование MARVAL еще раз продемонстрировало антипротеинурический эффект препарата из группы АРА, не зависимый от его антигипертензивного действия.

Одно из недавно завершенных исследований — TRENDY — показало, что механизм нефропротективного действия препаратов из группы АРА заключается в улучшении функционального состояния эндотелия почечных сосудов. В этом исследовании у больных СД 2 типа с микроальбуминурией (n = 96) сравнивали воздействие препарата из группы АРА телмисартана (Микардис) и иАПФ рамиприла на изменение почечного кровотока, сопротивление почечных сосудов и экскрецию альбумина с мочой через 9 недель лечения тем или другим препаратом.

В обеих группах лечения отмечалось снижение сопротивления почечных сосудов, повышение почечного плазматока и снижение микроальубминурии, однако в группе, получавшей телмисартан эти положительные изменения были достоверно более выраженными. Возможно большая эффективность телмисартана по сравнению с рамиприлом в данном исследовании объясняется его большей липофильностью, соответственно лучшим проникновением в ткани и более полной блокадой РАС, повреждающей почечный эндотелий.

Долгое время оставался открытым вопрос о том, какая же группа препаратов — иАПФ или АРА — имеют преимущества в отношении нефропротекции у лиц с СД. В 2004 г. завершилось 5-летнее международное рандомизированное исследование DETAIL (Diabetics Exposed to Telmisartan And Enalapril), в котором впервые сравнивалась нефропротективная активность препарата из группы АРА телмисартана (в дозе 80 мг/сут) и препарата из группы иАПФ эналаприла (в дозе 20 мг/сут) у больных СД типа 2 с МАУ или ПУ.



Это исследование также было первым, в котором динамическая оценка прогрессирования почечной патологии проводилась на основании прямого измерения СКФ. Величина снижения СКФ через 5 лет была сходной в обеих группах наблюдения: на 17 мл/мин/1,73м2 в группе, получавшей телмисартан, и на 15 мл/мин/1,73м- в группе, получавшей эналаприл. При этом темп снижения СКФ в обеих группах к 3-му году наблюдения снизился до 2-3 мл/мин/год и оставался таковым до конца исследования.

Динамика СКФ в исследовании DETAIL
Динамика СКФ в исследовании DETAIL

Результаты исследования DETAIL показали, что у больных СД типа 2 с ДН применение телмисартана в дозе 80 мг/сут не уступает по эффективности нефропротекции иАПФ эналаприлом в дозе 20 мг/сут. Более того, переносимость телмисартана была выше, чем эналаприла: реже возникали побочные явления, в т. ч. и кашель. Кроме того, было отмечено достоверное и сопоставимое в обеих группах снижение сердечно-сосудистой смертности.

Два исследования (RENAAL и IDNT) ставили сходные задачи: оценить возможность замедления темпов прогрессирования ХПН до терминальной стадии и увеличения додиализного периода жизни у больных СД типа 2 с ХПН на фоне лечения препаратами из группы АРА — лозартаном (100 мг/сут) и ирбесартаном (300 мг/сут). Оба исследования были плацебоконтролируемыми и продолжались 3,4 (RENAAL) и 2,6 года (IDNT). Критерии включения больных в оба исследования были сходными: больные СД типа 2 с ПУ и начальной ХПН (креатинин сыворотки крови от 1,5 до 3 мг%), не получающие иАПФ или АРА.

Таким образом, в обоих исследованиях показано очевидное преимущество назначения антагонистов AT1-рецепторов у больных СД типа 2 с уже имеющейся ХПН по сравнению со стандартным контролем АД, не включающем блокаторов РАС. Риск тХПН снижался на 28 и 23 % (RENAAL и IDNT соответственно), а следовательно, существенно продлевался додиализный период жизни больных СД.

После завершения вышеуказанных исследований АРА были признаны препаратами 1-го ряда выбора в лечении ДН у больных СД типа 2, в то время как иАПФ остались препаратами 1-го ряда выбора для лечения ДН при СД типа 1. Такое решение было связано с тем, что практически все рандомизированные клинические исследования по терапии ДН с использованием АРА были проведены только у больных СД типа 2 и не проводились у больных СД типа 1. И наоборот, нефропротективная активность иАПФ оценивалась в основном у больных СД типа 1 и только в 2 исследованиях (UKPDS и MICRO-HOPE) у больных СД типа 2.

Учитывая сходные фармакодинамические эффекты иАПФ и АРА, особенно в отношении воздействия на ткань почек и почечную гемодинамику, Комитет экспертов Всероссийского научного общества кардиологов во 2-м пересмотре Российских рекомендаций по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертензии счел целесообразным рекомендовать обе группы препаратов (иАПФ и АРА) как препараты 1-го ряда выбора для лечения диабетической нефропатии при любом типе СД.

В настоящее время, согласно общемировым этическим нормам, не разрешается проводить плацебоконтролируемых или сравнительных исследований у больных с ДН, если по условиям протокола они не должны получать блокаторы РАС. Показанием к назначению блокаторов РАС является любая стадия ДН (стадия МАУ ПУ и ХПН при уровне креатинина сыворотки крови не выше 300 мкмоль/л). При более высокой креатининемии вопрос о назначении блокаторов РАС решается индивидуально при строгом контроле за креатининемией и уровнем К' сыворотки крови.

Общие рекомендации по лечению больных СД с АГ антагонистами рецепторов AT II

• АРА не оказывают негативного воздействия на углеводный и липидный обмен, снижают ИР периферических тканей. Доказана профилактическая роль АРА в отношении СД типа 2.
• АРА являются препаратами, обладающими максимальной способностью уменьшать ГЛЖ сердца (по сравнению с другими антигипертензивными препаратами).
• АРА являются препаратами 1-го ряда выбора (наряду с иАПФ) в лечении ДН, поскольку обладают специфическим нефропротективным свойством, не зависящим от их антигипертензивного эффекта. Эти препараты необходимо назначать даже при нормальном уровне АД при любой стадии нефропатии: МАУ, ПУ и ХПН. • Терапию АРА следует проводить под контролем уровня АД, креатинина и калия сыворотки крови (особенно при наличии ХПН).
• На стадии ХПН при развитии гиперкалиемии > 6 ммоль/л или повышении уровня креатинина сыворотки крови > 30 % от исходного терапию АРА следует отменить.
• АРА противопоказаны при наличии двустороннего стеноза почечных артерий, беременности и лактации.
• АРА обладают наилучшей переносимостью по сравнению с иАПФ и другими антигипертензивными препаратами.

Дедов И.И., Шестакова М.В.
Похожие статьи
показать еще
 
Эндокринная хирургия