Антагонисты кальция в лечении сердечно-сосудистых заболеваниях при сахарном диабете

10 Августа в 11:50 1051 0


Дискуссионные вопросы применения АК

Несмотря на весьма длительный опыт клинического применения АК, доказательной базы, подтверждающей эффективность и безопасность применения АК при АГ и сопутствующих осложнениях, не было до середины 1990-х годов. Более того, в 1995 г. был опубликован мета-анализ С. D. Furberg и соавт., в котором авторы делают вывод о том, что у больных с АГ и ИБС, перенесших инфаркт миокарда, средние и высокие дозы нифедипина короткого действия значимо повышают риск сердечно-сосудистой и общей смертности. Это может быть связано с рефлекторной активацией симпатоадреналовой системы, ведущей к повышению потребности миокарда в кислороде и усилению ишемии миокарда.

АК в профилактике и лечении ССЗ (рандомизированные клинические исследования)
АК в профилактике и лечении ССЗ (рандомизированные клинические исследования)

После публикации этих исследований в развитых странах мира, в т. ч. и в России, рекомендовано нифедипин короткого действия применять только в средних или небольших дозах, желательно в комбинации с ББ, а также избегать применения короткодействующих дигидропиридинов при любой форме стенокардии.

Позже, в 2000 г. журнал «Lancet» опубликовал 2 метаанализа исследований, касающихся применения АК, выводы которых абсолютно противоречили друг другу. В метаанализе М. Pachor и соавт. утверждалось, что применение АК у пациентов с АГ достоверно увеличивает риск инфаркта миокарда на 26%, сердечной недостаточности на 25%, других сердечно-сосудистых осложнений на 10% и снижает риск инсульта на 10 % по сравнению с другими антигипертензив-ными препаратами. Данный метаанализ имел существенные методологические погрешности.

Во-первых, были включены исследования, основанные на использовании АК разной продолжительности действия (как короткого, так и суточного действия); во-вторых, сравнивались исследования, использовавшие АК разных подгрупп (дигидропиридины и недигидропиридины), имеющих принципиальные фармакодинамические отличия; в-третьих, проводился анализ только сравнительных исследований, сопоставляющих АК с другими ангигипертензивными препаратами (диуретиками, ББ, и АПФ), и не были включены исследования, сравнивавшие АК с плацебо. Между тем известно, что представления об истинной эффективности препарата можно получить только при его сравнении с плацебо.

Другой метаанализ, выполненный международной группой исследователей, был лишен вышеуказанных недостатков и основывался на сравнении сопоставимых по дизайну исследований. В результате было убедительно показано, что применение АК у больных с АГ не уступает по эффективности снижения риска сердечно-сосудистых осложнений другим антигипертензивным препаратам. А в отношении снижения частоты инсульта имеется тенденция, указывающая на большую эффективность АК перед другими классами препаратов.

Антигипертензивная терапия и сердечно-сосудистые осложнения (ССО): сравнение АК и других препаратов
Антигипертензивная терапия и сердечно-сосудистые осложнения (ССО): сравнение АК и других препаратов

Многие рандомизированные контролируемые исследования по изучению эффективности применения АК при АГ включали субпопуляцию больных СД типа 2. Некоторые из этих исследований будут освещены более подробно.

АК и артериальная гипертензия (данные плацебоконтролируемых исследований)

Исследование Syst-Eur (The Systolic Hypertension in Europe) было первым рандомизированным плацебоконтролируемым долгосрочным исследованием эффективности и безопасности применения АК при АГ. Оно включало 4695 больных с изолированной систолической АГ в возрасте старше 60 лет. Из них 492 пациента (10,5 %) имели СД типа 2. Больные были рандомизированы в группу лечения нитрендипином (дигидропиридин длительного действия) 10-40 мг/сут или группу плацебо.

Для достижения целевого АД (САД < 150 мм рт. ст.) в обеих группах при необходимости добавляли эналаприл (5-20 мг/сут) или гидрохлортиазид (12,5-25 мг/сут). В итоге комбинированную терапию получали до 43 % пациентов. Через 2 года наблюдения было отмечено достоверное снижение относительного риска фатального и нефатального инсульта (на 42 %) и всех сердечно-сосудистых осложнений (на 31 %). При этом в группе больных с СД типа 2 эффективность активного лечения нитрендипином значимо превышала таковую в группе пациентов без СД.

Эффективность применения нитрендипина у больных СД и без СД (исследование Syst-Eur)
Эффективность применения нитрендипина у больных СД и без СД (исследование Syst-Eur)

Исследование Syst-China (Systolic Hypertension in China) было спланировано аналогично исследованию Syst-Eur и проведено на популяции больных с систолической АГ в Китае. Из включенных больных 4 % составляли пациенты с СД типа 2. Два года лечения нитрендипином привели к достоверному снижению инсульта на 38 % смертности от инсульта на 58 %, сердечно-сосудистой смертности на 39 % и общей смертности на 39 % по сравнению с группой плацебо.

Оба исследования доказывают высокую эффективность применения АК в лечении больных с АГ (в т. ч. больных с СД).

Исследование НОТ (The Hypertension Optimal Treatment Study) включало более 18 000 пациентов с АГ, из них 1501 человек имели СД типа 2. Целью исследования являлось установить связь между достигнутым уровнем ДАД (< 90, < 85 и < 80 мм рт. ст.) и частотой основных сердечно-сосудистых осложнений. Больные были рандомизированы на 2 группы: фелодипин (дигидропиридин длительного действия) + плацебо или фелодипин + аспирин. Для достижения целевого АД дополнительно назначались иАПФ (41 % больных), ББ (28 % больных) и тиазидные диуретики (22 % больных).

Длительность наблюдения составляла в среднем 3,8 года (от 3,3 до 4,9 лет). В результате активного лечения было достигнуто значимое снижение частоты сердечно-сосудистых событий. Максимальный кардиопротективный эффект отмечался в группе больных, уровень ДАД у которых достиг 82 мм рт. ст. В подгруппе больных с СД типа 2 комбинированное антигипертензивное лечение с применением фелодипина сопровождалось выраженным снижением частоты сердечно-сосудистых осложнений: на 51 % при достижении ДАД < 80 мм рт. ст. по сравнению с ДАД < 90 мм рт. ст.

Исследование HOT: подгруппа больных с СД типа 2
Исследование HOT: подгруппа больных с СД типа 2

АК и ССЗ (данные сравнительных исследований)

Сравнение АК и иАПФ. Исследование FACET (Fosinopril versus Amlodipine Cardiovascular Events Trial) представляло собой рандомизированное открытое исследование в двух параллельных группах. Было включено 380 больных СД типа 2 с АГ: 191 человек получали амлодипин (дигидропиридин длительного действия) в дозе 10 мг/сут и 189 больных получали фозиноприл (иАПФ) в дозе 20 мг/сут. При неэффективности монотерапии для достижения контроля АД была возможность добавить испытуемый препарат противоположной группы (т. е. к амлодипину фозиноприл и наоборот). Уже через 6 мес. от начала исследования 37 % больных на амлодипине дополнительно получали фозиноприл и 40 % больных на фозиноприле — амлодипин.



Иными словами, менее 1/3 включенных пациентов оставались на монотерапии исследуемым препаратом. Через 3,5 года наблюдения при равном контроле АД и равных показателях углеводного и липидного обмена суммарная частота сердечно-сосудистых осложнений (острый инфаркт миокард, инсульт, стенокардия) в группе больных на амлодипине была на 50 % выше, чем в группе фозиноприла. В то же время при анализе каждой конечной точки в отдельности значимых различий между группами не получено.

Частота сердечно-сосудистых осложнений при приеме АК нисолдипина и иАПФ фозиноприла (по данным исследовании FACET)
Частота сердечно-сосудистых осложнений при приеме АК нисолдипина и иАПФ фозиноприла (по данным исследовании FACET)

При анализе конечных точек в группе больных, получавших оба препарата вместе, частота осложнений была наименьшей.

Представленное исследование безусловно не отвечает всем требованиям, предъявляемым к рандомизированным контролируемым трайлам. Оно малочисленно (всего включено 380 больных СД типа 2), открытое, основывалось на недокументированных данных опроса больных о развитии того или иного сосудистого осложнения, не сопоставленное по риску сердечно-сосудистых осложнений (исходно группа амлодипина имела больше факторов риска, чем группа фозиноприла). Поэтому выводы относительно небезопасности применения АК у больных СД типа 2 на основании исследования FACET недостаточно убедительны.

Исследование ABCD (Appropriate Blood Pressure Control in Diabetes) было спланировано как проспективное рандомизированное двойное слепое исследование в параллельных группах. Основной задачей являлось оценить возможность предупреждения сердечно-сосудистых осложнений у нормотензивных (п = 480) и гипертензивных больных (п = 470) СД типа 2 при достижении целевого ДАД < 75 мм рт. ст. Сравнивались две группы пациентов: получающих нисолдипин (дигидропиридин длительного действия) в дозе от 10 до 60 мг/сут и получающих эналаприл (иАПФ) в дозе от 5 до 40 мг/сут. Была предусмотрена возможность добавления к терапии тиазидных диуретиков (гипотиазид) или ББ (метопролол) для достижения целевых значений АД.

В группе гипертензивных больных при анализе конечных точек через 5 лет наблюдения оказалось, что, несмотря на достижение равной степени контроля АД, равные показатели контроля углеводного и липидного обмена, частота инфаркта миокарда у больных на нисолдипине была в 5 раз выше, чем на эналаприле (25 событий против 5; р < 0,001). Достоверных различий по количеству инсульта (11 против 7), сердечной недостаточности (6 против 5) и общей смертности (17 против 13) получено не было. В связи с очевидным риском острого инфаркта миокарда у больных СД, получающих нисолдипин, исследование было прекращено преждевременно. В группе нормотензивных больных подобных различий зарегистрировано не было.

Оба представленных исследования — FACET и ABCD — сравнивали АК с иАПФ и не имели сопоставления с группой плацебо (по этическим нормам). Однако только плацебоконтролируемые исследования дают представления об истинном эффекте препарата. В данном случае оба исследования продемонстрировали лишь большую эффективность иАПФ перед АК и высокую эффективность комбинированной терапии (иАПФ + АК) в предупреждении сердечно-сосудистых осложнений у больных СД с АГ. Плацебоконтролируемые исследования Syst-Eur и Syst-China, описанные выше, доказали безопасность и эффективность применения АК у больных с АГ.

Сравнение АК и традиционной терапии ББ и тиазидными диуретиками (исследования STOP-2, INSIGHT, NORDIL, INVEST, ALLHAT). Основные данные о лекарственном режиме терапии, количестве включенных пациентов (в т. ч. больных СД чипа 2), длительности лечения и антигипертензивном эффекте примененных препаратов представлены.

Сравнительные рандомизированные исследования АК, традиционной антигипертензивной терапии ББ и диуретиками и иАПФ у больных СД типа 2
Сравнительные рандомизированные исследования АК, традиционной антигипертензивной терапии ББ и диуретиками и иАПФ у больных СД типа 2

Как следует из представленных данных, антигипертензивный эффект АК во всех исследованиях не уступал таковому традиционных гипотензивных препаратов и иАПФ. При этом во всех исследованиях АК также не уступали традиционной терапии диуретиками и ББ в отношении снижения сердечно-сосудистых осложнений и смертности.

Только в исследовании STOP-2, было вновь показано, что АК менее эффективны, чем и АПФ, в предупреждении инфаркта миокарда и сердечной недостаточности. В то же время в указанных исследованиях была продемонстрирована большая эффективность АК в предупреждении инсульта. Так, в исследовании NORDIL частота инсульта в группе дилтиазема была на 25 % ниже, чем у больных, получавших традиционную терапию диуретиками/ББ. АК и атеросклероз

В последние годы появляется все больше и больше свидетельств тому, что некоторые АК, помимо высокой антигипертензивной активности, также обладают и способностью блокировать прогрессирование атеросклероза коронарных и сонных артерий. Так, в исследовании REGRESS (Regression Growth Evaluation Statin Study) дигидропиридины длительного действия амлодипин или нифедипин совместно с правастатином вызывают  значимое снижение формирования новых атеросклеротических бляшек в сосудах, подтвержденное ангиографически. В исследовании PREVENT (Prospective Randomised Evaluation of the Vascular Effects of Norvasc Trial) амлодипин существенно замедлял прогрессирование атеросклероза коронарных артерий у больных с ИБС.

В исследованиях INSIGHT (International Nifedipine GITS Study Intervention as a Goal in Hypertension Treatment) и EISA (European Lacidipine Study on Atherosclerosis) было доказано, что нифедипин GITS и лацидипин достоверно уменьшают ТИМ сонных артерий (что является маркером атеросклероза) в отличие от диуретиков или ББ. Аналогичные данные были получены в исследовании VHAS (Verapamil in Hypertension and Atherosclerotic Study), где верапамил значимо эффективнее, чем хлорталидон, снижал ТИМ сонных артерий, что сопровождалось достоверным уменьшением частоты сердечно-сосудистых осложнений.

Таким образом, полученные в ходе рандомизированных контролируемых исследований данные подтверждают, что группа АК длительного действия обладает высоким антиатеросклеротическим потенциалом действия.

Дедов И.И., Шестакова М.В.
Похожие статьи
показать еще
 
Эндокринная хирургия