Рубцы - общие сведения. Апоптоз

22 Июля в 8:15 897 0


Апоптоз

Апоптоз (генетически запрограммированная гибель клеток) необходим для поддержания гомеостаза и регулируется рядом вне- и внутриклеточных сигналов. При заживлении раны апоптоз, очевидно, участвует в замене грануляционной ткани окончательной рубцовой тканью. При этом апоптозу подвергаются клетки нескольких типов, в т.ч. фибробласты, клетки воспаления, эндотелий и, что, по-видимому, очень важно, миофибробласты.

Фибробласты, полученные из келоидных рубцов, подвержены апоптозу в меньшей степени, чем фибробласты здоровой кожи. Этому есть несколько возможных объяснений, которые будут рассмотрены позднее. В табл. 1.1 перечислены гены, экспрессия которых усиливает и подавляет апоптоз.

Факторы апоптоза


Таблица 1.1. Факторы апоптоза

Усиливают апоптоз

Подавляют апоптоз

Каспаза-3

Эндодезоксирибонуклеаза Bel

Каспаза-б

Белок, кодируемый геном DAD-1 (фактор, защищаю­щий клетки от гибели)

Каспаза-8

Киназа ERK

Белок, кодируемый геном с-тус (нуклеозиддифос-фаткиназа В)

Глутатионтрансфераза

Белок, кодируемый геном NIP-3

Глутатионтрансфераза микросомная

Легкая цепь цитоплазмати-ческого динеина типа 1

Гликопротеиды

Цитозольный белок TRADD

Киназа JNK

ФНО-

ФНО-

' ФНО может как усиливать, так и подавлять апоптоз.


Ген р53 влияет на рост опухолей, контролируя пролиферацию и апоптоз клеток, и мутации этого гена могут вызывать появление спорадических опухолей у человека. Путем полимеразной цепной реакции, анализа конформационного полиморфизма одноцепочечной ДНК и определения нуклеотидной последовательности ДНК Saed и соавт. обнаружили точечные мутации гена р53 фибробластов келоидных рубцов. В нормальных фибробластах, полученных из кожи тех же испытуемых, таких мутаций не выявлено.

В другом исследовании отмечены нарушение регуляции гена р53 и повышенная активность гена Ьс12 наряду с замедленным апоптозом (по сравнению с контрольными образцами) в более молодых периферических участках келоидного рубца, с высокой клеточностью. С другой стороны, экспрессия Fas-лиганда была более выраженной в центральном участке рубца с низкой клеточностью. Поскольку апоптоз, опосредованный белком Fas, не уменьшался в КФЧ по сравнению с фибробластами из гипертрофических рубцов и из нормальной кожи при добавлении к ним ТФР-в1, было выдвинуто предположение, что ТФР-в1 отвечает за устойчивость келоидных фибробластов к апоптозу. Показано также, что фибробласты из келоидных рубцов устойчивы к апоптозу, вызванному церамидом, который, по-видимому, опосредован повышенным уровнем ИФР.

Woolery-Lloyd и Berman выявили две большие группы генов, причастных к апоптозу в келоидных рубцах. К ним относится семейство каспаз и семейство ФНО. Семейство каспаз кодирует группу протеаз, участвующих в апоптозе путем каскадной активации одного фермента другим, которая в итоге приводит к гибели клетки. Активность каспаз-8, -13 и - 14 в келоидных рубцах выше, чем в прилежащей нормальной коже. Каспаза-8 — первый фермент в каскаде — активируется при связывании Fas-лиганда и рецептора ФНО. Следующий фермент в каскаде — каспа-за-13 — активируется каспазой-8.

Любопытно, что каспаза-14 не участвует в запуске апоптоза и экспрессируется только в кератиноцитах. Активность каспазы-6, еще одного фермента апоптоза, в келоидных рубцах снижена. Семейство ФНО кодирует и ФНО-лиганд, и семейство рецепторов ФНО. В отличие от нормальной кожи в келоидных рубцах повышена активность TNFSF12- и TNFSFH-лигандов и понижена активность рецепторов TNFRSF10B и TNFRSF1B. В КФЧ экспрессия генов апоптоза (главным образом, семейства каспаз и ФНО) в присутствии ФНО-а ниже, чем в фибробластах нормальной кожи. Такая устойчивость к апоптозу, возможно, объясняется меньшим количеством рецепторов ФНО в КФЧ.



Sayah и соавт. исследовали экспрессию 64 генов, причастных к апоптозу, в келоидных рубцах и нормальной коже. В келоидной ткани экспрессия 8 из 64 генов оказалась значительно (более чем в 2 раза) ниже. Среди них: гены TRADD, протоонкоген с-тус, NIP-3 и HDLC-I, экспрессия которых способствует апоптозу, а также гены DAD-1, G-S-T, G-S-T-M и ген глутатионпероксидазы, которые подавляют апоптоз.

В регуляции фибробластов дермы задействованы кератиноциты эпидермиса. При выращивании вместе с ККЧ фибробласты келоидных рубцов пролиферировали быстрее, чем в культуре с НКЧ. Более того, культура КФЧ, выращенная вместе с ККЧ, более устойчива к апоптозу, чем культура нормальных фибробластов, выращенных вместе с НКЧ. В КФЧ, выращенных вместе с ККЧ, был обнаружен более низкий уровень каспазы-3 (фактор апоптоза), а также повышенная экспрессия гена bс12 и более активное фосфорилирование киназ ERK и JNK (факторов, подавляющих апоптоз). Эти данные, наряду с тем, что активность каспазы-14. экспрессируемой только в кератиноцитах, повышена в келоидных рубцах, говорят о возможном взаимодействии между эпидермисом и дермой в келоидной ткани.

Нарушение регуляции экспрессии генов, кодирующих белки апоптоза, по-видимому, замедляет апоптоз фибробластов, которые в результате вырабатывают внеклеточный матрикс дольше, чем при нормальном заживлении ран. Этим, возможно, объясняется разрастание келоидной ткани на месте раны.

В процессе заживления ран апоптоз оказывается задействован дважды. Во-первых, он снижает воспалительную инфильтрацию раны между стадиями воспаления и пролиферации, тогда как факторы, подавляющие апоптоз, позволяют воспалительной инфильтрации сохраняться дольше обычного, что способствует развитию фиброза. Во-вторых, апоптоз препятствует выработке коллагена фибробластами, а факторы, подавляющие апоптоз, способствуют отложению коллагена и формированию келоидных рубцов.

В медицинском центре Коннектикутского университета в настоящий момент проводится исследование, цель которого — определить основной ген, чья экспрессия вызывает фиброз в келоидных рубцах. Для этого специалисты ведут широкомасштабное картирование генома и анализ сцепления в семьях, в которых отмечались случаи келоидных рубцов, и семьях, в которых раны заживали без келоидных изменений.

Таким образом, в развитии келоидных рубцов, по-видимому, участвует целый ряд генов. Предполагается, что образование келоидных рубцов обусловлено не только высокой скоростью пролиферации фибробластов, но и замедлением их апоптоза. По-прежнему неясно, как взаимодействуют между собой описанные гены и какова роль каждого из них в патогенезе келоидных рубцов, однако очевидно, что в келоидных рубцах регуляция апоптоза отличается от таковой в нормальных тканях. Для понимания роли апоптоза в образовании келоидных рубцов необходимы дополнительные исследования. Их результаты, возможно, помогут разработать лечение и профилактику келоидных рубцов (рис. 1.1).

Предполагаемый механизм регуляции апоптоза в келоидных рубцах
Рис. 1.1. Предполагаемый механизм регуляции апоптоза в келоидных рубцах. Медиаторы, не показанные на рисунке: церамид, каспаза-13, каспаза-14, белок, кодируемый геном NIP-3, легкая цепь цитоплазматического динеина типа 1, фактор, защищающий клетки от гибели, глутатионтрансфераза, глутатионтрансфераза микросомная, киназа ERK, гликопро-теиды:
Fas-L - Fas-лиганд; Fas-R - рецептор Fas; TRAF-2 - фактор 2, ассоциированный с рецептором ФНО; JNK c-Jin - киназа JNK c-Jin; ФПА - факторы, препятствующие апоптозу; Цит с - цитохром с; Pip 3 - фосфатиди-линозитолтрифосфат; Pip 3-киназа -фосфатидилинозитол-3-киназа; ФНО-R - рецептор ФНО; ROS -свободные радикалы кислорода; PS 3 - фосфатидилсерин; ИФР-1 R -рецептор ИФР-1

Dasgeb B., Phillips Т.
Похожие статьи
  • 05.02.2014 18545 13
    Дренирование ран

    Важную роль в создании благоприятных условий для течении раневого процесса играет дренирование ран. Оно осуществляется не всегда, а показания к этой процедуре определяет хирург. По современным представлениям дренирование раны в зависимости от его вида должно обеспечивать:

    Рубцы
  • 03.02.2014 6074 27
    Частные характеристики рубцов

    Наиболее важные частные характеристики рубцов описаны в литературе, и их основные критерии представлены в таблице 1. Локализация рубца играет важнейшую роль в оценке его характеристик. Прежде всего, расположение эстетического недостатка (дефекта), создаваемого рубцом, во многом определяет уровень ег...

    Рубцы
  • 28.07.2014 3901 36
    Маскировка рубцов

    Рубцы, как и любые другие заметные внешние недостатки, могут быть причиной беспокойства, депрессии, ухода в себя и злости, однако они являются еще и следами былой травмы, во многих случаях весьма горестной. Несмотря на большие успехи в лечении рубцов, мы обнаружили, что пациенты нуждаются в хороших ...

    Рубцы
показать еще
 
Пластическая хирургия