Рубцы - общие сведения. Апоптоз

22 Июля в 8:15 1251 0

Апоптоз

Апоптоз (генетически запрограммированная гибель клеток) необходим для поддержания гомеостаза и регулируется рядом вне- и внутриклеточных сигналов. При заживлении раны апоптоз, очевидно, участвует в замене грануляционной ткани окончательной рубцовой тканью. При этом апоптозу подвергаются клетки нескольких типов, в т.ч. фибробласты, клетки воспаления, эндотелий и, что, по-видимому, очень важно, миофибробласты.

Фибробласты, полученные из келоидных рубцов, подвержены апоптозу в меньшей степени, чем фибробласты здоровой кожи. Этому есть несколько возможных объяснений, которые будут рассмотрены позднее. В табл. 1.1 перечислены гены, экспрессия которых усиливает и подавляет апоптоз.

Факторы апоптоза


Таблица 1.1. Факторы апоптоза

Усиливают апоптоз

Подавляют апоптоз

Каспаза-3

Эндодезоксирибонуклеаза Bel

Каспаза-б

Белок, кодируемый геном DAD-1 (фактор, защищаю­щий клетки от гибели)

Каспаза-8

Киназа ERK

Белок, кодируемый геном с-тус (нуклеозиддифос-фаткиназа В)

Глутатионтрансфераза

Белок, кодируемый геном NIP-3

Глутатионтрансфераза микросомная

Легкая цепь цитоплазмати-ческого динеина типа 1

Гликопротеиды

Цитозольный белок TRADD

Киназа JNK

ФНО-

ФНО-

' ФНО может как усиливать, так и подавлять апоптоз.


Ген р53 влияет на рост опухолей, контролируя пролиферацию и апоптоз клеток, и мутации этого гена могут вызывать появление спорадических опухолей у человека. Путем полимеразной цепной реакции, анализа конформационного полиморфизма одноцепочечной ДНК и определения нуклеотидной последовательности ДНК Saed и соавт. обнаружили точечные мутации гена р53 фибробластов келоидных рубцов. В нормальных фибробластах, полученных из кожи тех же испытуемых, таких мутаций не выявлено.

В другом исследовании отмечены нарушение регуляции гена р53 и повышенная активность гена Ьс12 наряду с замедленным апоптозом (по сравнению с контрольными образцами) в более молодых периферических участках келоидного рубца, с высокой клеточностью. С другой стороны, экспрессия Fas-лиганда была более выраженной в центральном участке рубца с низкой клеточностью. Поскольку апоптоз, опосредованный белком Fas, не уменьшался в КФЧ по сравнению с фибробластами из гипертрофических рубцов и из нормальной кожи при добавлении к ним ТФР-в1, было выдвинуто предположение, что ТФР-в1 отвечает за устойчивость келоидных фибробластов к апоптозу. Показано также, что фибробласты из келоидных рубцов устойчивы к апоптозу, вызванному церамидом, который, по-видимому, опосредован повышенным уровнем ИФР.

Woolery-Lloyd и Berman выявили две большие группы генов, причастных к апоптозу в келоидных рубцах. К ним относится семейство каспаз и семейство ФНО. Семейство каспаз кодирует группу протеаз, участвующих в апоптозе путем каскадной активации одного фермента другим, которая в итоге приводит к гибели клетки. Активность каспаз-8, -13 и - 14 в келоидных рубцах выше, чем в прилежащей нормальной коже. Каспаза-8 — первый фермент в каскаде — активируется при связывании Fas-лиганда и рецептора ФНО. Следующий фермент в каскаде — каспа-за-13 — активируется каспазой-8.

Любопытно, что каспаза-14 не участвует в запуске апоптоза и экспрессируется только в кератиноцитах. Активность каспазы-6, еще одного фермента апоптоза, в келоидных рубцах снижена. Семейство ФНО кодирует и ФНО-лиганд, и семейство рецепторов ФНО. В отличие от нормальной кожи в келоидных рубцах повышена активность TNFSF12- и TNFSFH-лигандов и понижена активность рецепторов TNFRSF10B и TNFRSF1B. В КФЧ экспрессия генов апоптоза (главным образом, семейства каспаз и ФНО) в присутствии ФНО-а ниже, чем в фибробластах нормальной кожи. Такая устойчивость к апоптозу, возможно, объясняется меньшим количеством рецепторов ФНО в КФЧ.


Sayah и соавт. исследовали экспрессию 64 генов, причастных к апоптозу, в келоидных рубцах и нормальной коже. В келоидной ткани экспрессия 8 из 64 генов оказалась значительно (более чем в 2 раза) ниже. Среди них: гены TRADD, протоонкоген с-тус, NIP-3 и HDLC-I, экспрессия которых способствует апоптозу, а также гены DAD-1, G-S-T, G-S-T-M и ген глутатионпероксидазы, которые подавляют апоптоз.

В регуляции фибробластов дермы задействованы кератиноциты эпидермиса. При выращивании вместе с ККЧ фибробласты келоидных рубцов пролиферировали быстрее, чем в культуре с НКЧ. Более того, культура КФЧ, выращенная вместе с ККЧ, более устойчива к апоптозу, чем культура нормальных фибробластов, выращенных вместе с НКЧ. В КФЧ, выращенных вместе с ККЧ, был обнаружен более низкий уровень каспазы-3 (фактор апоптоза), а также повышенная экспрессия гена bс12 и более активное фосфорилирование киназ ERK и JNK (факторов, подавляющих апоптоз). Эти данные, наряду с тем, что активность каспазы-14. экспрессируемой только в кератиноцитах, повышена в келоидных рубцах, говорят о возможном взаимодействии между эпидермисом и дермой в келоидной ткани.

Нарушение регуляции экспрессии генов, кодирующих белки апоптоза, по-видимому, замедляет апоптоз фибробластов, которые в результате вырабатывают внеклеточный матрикс дольше, чем при нормальном заживлении ран. Этим, возможно, объясняется разрастание келоидной ткани на месте раны.

В процессе заживления ран апоптоз оказывается задействован дважды. Во-первых, он снижает воспалительную инфильтрацию раны между стадиями воспаления и пролиферации, тогда как факторы, подавляющие апоптоз, позволяют воспалительной инфильтрации сохраняться дольше обычного, что способствует развитию фиброза. Во-вторых, апоптоз препятствует выработке коллагена фибробластами, а факторы, подавляющие апоптоз, способствуют отложению коллагена и формированию келоидных рубцов.

В медицинском центре Коннектикутского университета в настоящий момент проводится исследование, цель которого — определить основной ген, чья экспрессия вызывает фиброз в келоидных рубцах. Для этого специалисты ведут широкомасштабное картирование генома и анализ сцепления в семьях, в которых отмечались случаи келоидных рубцов, и семьях, в которых раны заживали без келоидных изменений.

Таким образом, в развитии келоидных рубцов, по-видимому, участвует целый ряд генов. Предполагается, что образование келоидных рубцов обусловлено не только высокой скоростью пролиферации фибробластов, но и замедлением их апоптоза. По-прежнему неясно, как взаимодействуют между собой описанные гены и какова роль каждого из них в патогенезе келоидных рубцов, однако очевидно, что в келоидных рубцах регуляция апоптоза отличается от таковой в нормальных тканях. Для понимания роли апоптоза в образовании келоидных рубцов необходимы дополнительные исследования. Их результаты, возможно, помогут разработать лечение и профилактику келоидных рубцов (рис. 1.1).

Предполагаемый механизм регуляции апоптоза в келоидных рубцах
Рис. 1.1. Предполагаемый механизм регуляции апоптоза в келоидных рубцах. Медиаторы, не показанные на рисунке: церамид, каспаза-13, каспаза-14, белок, кодируемый геном NIP-3, легкая цепь цитоплазматического динеина типа 1, фактор, защищающий клетки от гибели, глутатионтрансфераза, глутатионтрансфераза микросомная, киназа ERK, гликопро-теиды:
Fas-L - Fas-лиганд; Fas-R - рецептор Fas; TRAF-2 - фактор 2, ассоциированный с рецептором ФНО; JNK c-Jin - киназа JNK c-Jin; ФПА - факторы, препятствующие апоптозу; Цит с - цитохром с; Pip 3 - фосфатиди-линозитолтрифосфат; Pip 3-киназа -фосфатидилинозитол-3-киназа; ФНО-R - рецептор ФНО; ROS -свободные радикалы кислорода; PS 3 - фосфатидилсерин; ИФР-1 R -рецептор ИФР-1

Dasgeb B., Phillips Т.
Похожие статьи
  • 05.02.2014 26385 23
    Дренирование ран

    Важную роль в создании благоприятных условий для течении раневого процесса играет дренирование ран. Оно осуществляется не всегда, а показания к этой процедуре определяет хирург. По современным представлениям дренирование раны в зависимости от его вида должно обеспечивать:

    Рубцы
  • 03.02.2014 8621 53
    Частные характеристики рубцов

    Наиболее важные частные характеристики рубцов описаны в литературе, и их основные критерии представлены в таблице 1. Локализация рубца играет важнейшую роль в оценке его характеристик. Прежде всего, расположение эстетического недостатка (дефекта), создаваемого рубцом, во многом определяет уровень ег...

    Рубцы
  • 23.07.2014 5120 10
    Хирургическое лечение рубцов. Краткое описание методики

    Главное — это предупредить появление косметически неудачного рубца. Полное восстановление кожи, как до повреждения, невозможно, зато можно тщательно спланировать операционные разрезы, что значительно уменьшает вероятность появления рубцов, которые могут потребовать дополнительного лечения. Еще один ...

    Рубцы
показать еще