Воспалительный процесс. Система комплемента

11 Июня в 7:54 1904 0


Комплемент представляет собой систему взаимосвязанных плазменных белков, играющих существенную роль в развитии им­мунных и воспалительных реакций. Состоит по меньшей мере из 18 белков, в том числе из 9 компонентов собственно комплемента, обозначаемых буквой С с соответствующим номером — от С1 до С9. Некоторые компоненты состоят из нескольких отдельных фракций.

В здоровом организме система комплемента сама по себе неактивна. «Классический путь» ее активирования начинается чаще всего с взаимодействия Clq и иммунных комплексов (кон­кретно с взаимодействия фракции Clq и фрагмента Fc антитела, входящего в состав иммунного комплекса). Активаторами клас­сического пути могут быть также агрегированный IgG, С-реактивный белок, некоторые вирусы, протеолитические ферменты в до­статочной концентрации (плазмин, калликреин, трипсин). Затем происходит последовательное активирование остальных компонен­тов комплемента в следующем порядке: С1, С4, С2, С3, С5, С6, С7, С8, С9.

Ключевым пунктом считается активирование С3, кото­рый содержится в плазме в наибольшем количестве (1200 мкг/мл) и появление в результате этого активирования его важнейшего продукта расщепления С3а, который в свою очередь активирует следующие звенья системы.

Биологические эффекты, оказываемые системой комплемента, зависят от того, насколько далеко зашло ее активирование, и включают усиление фагоцитоза иммунных комплексов и бактерий, увеличенный выход ферментов из лизосом, стимуляцию гистаминообразования и дегрануляцию тучных клеток, повышение синте­за простагландинов и проницаемости капилляров, усиление хемо­таксиса нейтрофилов и макрофагов, увеличение иммунного при­липания клеток, нейтрализацию ряда вирусов, сокращение глад­ких мышц, генерацию супероксидных радикалов, стимуляцию В-клеток.

При полном активировании всей системы комплемента наступает лизис тех клеток, на которых фиксирован активирован­ный комплекс С56789 (схема 1.1). Таким образом, эти эффекты могут вызывать острое или хроническое воспаление, а также серь­езно влиять на уже развившиеся воспалительные процессы. Мас­сированное активирование комплемента способно вызывать угро­жающий жизни синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС).

Биологические эффекты активирования комплемента.
Схема 1.1. Биологические эффекты активирования комплемента.

Помимо классического пути, существует так называемый аль­тернативный путь активирования комплемента, начинающийся с активации сразу СЗ, т. е. минуя предшествующую активацию С1, С4 и С2. При этом процесс начинается с взаимодействия С3 и циркулирующих в крови особых белков D, В и Р (пропердин). Активаторами данного пути бывают бактериальные токсины, зимозан, агрегированный IgM, яд кобры и т. д. Кроме того, в процессе классического активирования комплемента один из продуктов рас­щепления С3—СЗb образует с белком В комплекс, который акти­вирует С3, а тем самым и в целом альтернативный путь (схе­ма 1.2).

Роль комплемента в развитии воспалительного процесса при ревматических заболеваниях особенно убедительна для ревматоидного артрита. Так, у больных серопозитивным ревматоидным артритом в синовиальной жидкости воспаленных суставов снижено содержание общей активности комплемента и ряда его конкрет­ных компонентов — С1, С4, С2, С3, а также двух белков его аль­тернативного пути — Р и В. Это снижение следует считать резуль­татом повышенного потребления комплемента из-за образования иммунных комплексов, так как одновременно обнаруживались продукты расщепления С4, СЗ и В.

Таким образом, можно пола­гать, что при данном заболевании происходит активирование ком­племента обоими путями — классическим и альтернативным. До­стоверное участие комплемента в развитии синовита подтверждается присутствием в синовиальной жидкости также конкретных хемотаксических факторов С5а и С5, 6, 7, а в нейтрофилах сустав­ной полости — иммуноглобулинов в сочетании с Clq, С4 и С3.

При электронной микроскопии изменения мембраны синовиаль­ных клеток больных очень напоминают изменения, полученные в эксперименте в результате полной активации комплемента.

Ранее полагали, что активация комплемента может быть ответ­ственна за острое и подострое суставное воспаление при ревматоидном артрите. Позже было установлено, что продукты системы

Классический и альтернативный пути активирования комплемента.
Схема 1.2. Классический и альтернативный пути активирования комплемента.

Общие эффекторные реакции обоих путей активирования комплемента способны влиять также на функции лимфоцитов и макрофагов, имеющих существенное значение в развитии хрони­ческого иммунного воспаления. Обращает внимание, что врожден­ный дефицит некоторых компонентов комплемента предрасполагает к развитию некоторых соединительнотканных и инфекционных заболеваний. Так, дефицит С1, С4 и особенно С2 относитель­но часто сочетается с системной красной волчанкой (СКВ), неф­ритом, хроническими артритами у детей и васкулитом. Лица с де­фицитом «завершающих» компонентов (С5—8) особенно склонны к развитию гонококковой и менингококковой инфекции.



Сопоставление трех рассмотренных биологических систем гене­рации воспаления позволяет выделить в них ряд общих функцио­нальных компонентов. В каждой из этих систем имееются распоз­нающие белки, факторы проницаемости, хемотаксические факторы и регулирующие вещества. Белками, распознающими адекватный для данной системы пусковой агент, являются Clq—для клас­сического и С3b — для альтернативного пути активирования комплемента, фактор Хагемана — для сопряженной кинингенерирующей, свертывающей и фибринолитической системы, IgE — для системы тучных клеток.

Веществами, повышающими проницаемость сосудов, соответ­ственно являются С3а и С5а, брадикинин, гистамин и SRSA. Они способствуют поступлению в воспаленную область плазменных белков, облегчающих и повышающих дальнейшую генерацию медиаторов воспаления. Выраженными хемотаксическими свой­ствами в системе комплемента обладают С5а и С5, 6, 7, в системе фактора Хагемана — калликреин, в системе тучных клеток — белковые, липидные и пептидные стимуляторы хемотаксиса нейтрофилов и эозинофилов. Вследствие влияния этих факторов в очаг воспаления привлекаются прежде всего нейтрофилы, играю­щие огромную роль в дальнейшем поддержании воспаления и в реализации воспалительного повреждения тканей.

Повышение активности одной из систем может приводить к активированию остальных. В частности, С3а, С5а и брадикинин стимулируют выделение гепарина, а плазмин активирует компле­мент.

Особый интерес привлекают регулирующие («модулирующие») факторы рассмотренных систем генерации воспаления. Они не только демонстрируют сложность и взаимозависимость этих сис­тем между собой и с другими медиаторами воспаления, но и труд­ность суждения о каждой из них, исходя только из оценки ее частных показателей. Обращает также внимание, что некоторые из регулирующих факторов действуют по принципу обратной связи.

Так, эффект гистамина усиливается рядом простагландинов. В то же время гистамин по механизму отрицательной обратной связи тормозит освобождение из тучных клеток новых количеств гистамина, что позволяет регулировать его биологические эффек­ты. Аналогичным образом гистамин стимулирует выделение надпочечниками адреналина, чье сосудосуживающее влияние противодействует его собственному сосудорасширяющему эффекту. К это­му следует добавить, что в эксперименте гистамин угнетает про­явления кожных иммунных реакций замедленного типа, a in vit­ro — клеточную цитотоксичность, пролиферацию лимфоцитов (в том числе Т-супрессоров под влиянием конконаваллина А) и продукцию ими лимфокинов.

В кининобразующей системе регулирующую роль выполня­ют комплекс антитромбин III-гепарин, b2-макроглобулин и a1-ан­титрипсин, угнетающие активность фактора Хагемана, плазмина и калликреина. Активность брадикинина тормозится кининазой 1, обеспечивающей его эффект преимущественно в местах образова­ния. Если повышенные количества попадают в общий кровоток, то они инактивируются в легких тем же ферментом, который пе­реводит неактивный ангиотензин I в активный ангиотензин II. Последний вызывает генерализованную сосудосуживающую реак­цию и стимулирует выделение в кровь альдостерона, т. е. обеспе­чивает эффекты, противодействующие вазодилатационному влия­нию брадикинина.

В системе комплемента для классического пути контролирую­щую роль играют ингибитор Cl-эстеразы (C1INH) и белок, связывающийся с С4, а для альтернативного пути — белки Н и I, влияющие на активность альтернативной С3-конвертазы. Своеобразно также, что комплемент, который наиболее часто активирует­ся иммунными комплексами, может, напротив, приводить к раство­рению отложенных в тканях иммунных комплексов. Последние становятся при этом биологически инертными и постепенно катаболизируются.

Для реализации данного феномена требуется из­быток комплемента; непосредственное повышение растворимости иммунных комплексов осуществляет СЗb. Все изложенное подчеркивает многоступенчатую и разветвленную взаимосвязь систем, вызывающих и (или) регулирующих воспаление. Очевидно также, что определение активности или содержания одного либо несколь­ких компонентов этих систем (что, как правило, практикуется в клинических условиях) отнюдь не всегда свидетельствует об одно­значном суммарном эффекте функционирования всей системы в целом.

Важнейшая роль клеточных элементов в развитии острого и хронического воспаления заслуживает специального рассмотрения.
Похожие статьи
показать еще
 
Ревматология