Вазоактивные амины, окись азота и эндотелины

06 Июня в 23:46 1220 0


Важными медиаторами воспаления являются гистамин, серотонин и аденозин. Гистамин — продукт декарбоксилирования гистидина, хранится в гранулах тучных клеток и образуется в процессе активации последних медиаторами немедленной гиперчувствительности, в первую очередь IgE. Гистамин, взаимодействуя со специфическими клеточными рецепторами, вызывает вазодилатацию, увеличение проницаемости посткапиллярных венул, бронхоспазм, увеличение секреции бронхиальной слизи.

Серотонин (5-гидрокситриптамин) хранится в плотных гранулах тромбоцитов, обладает сосудосуживающей активностью, усиливает сосудистую проницаемость. Важным свойством серотонина является способность стимулировать синтез коллагена фибробластами, что способствует фиброзообразованию.

Аденозин — пуриновый нуклеозид, образующийся после внутриклеточного расщепления АТФ (B. N. Cronstein и соавт., 1990), обладает способностью подавлять агрегацию тромбоцитов и модулировать иммунные и воспалительные реакции. На мембранах различных клеток экспрессируются 2 типа аденозиновых рецепторов. В низких концентрациях аденозин реагируют с А1 типом рецепторов нейтрофилов. Это вызывает усиление Fc фагоцитоза иммунных комплексов, образования супероксидных анионов и хемотаксиса нейтрофилов (F. R. Rose и соавт., 1988; J. E. Salmon и соавт., 1993), то есть дает провоспалительный эффект. Напротив, в высоких концентрациях аденозин связывается преимущественно с А2 рецепторами активированных нейтрофилов, что приводит к антивоспалительным эффектам, в том числе ингибиции Fc фагоцитоза, образованию супероксидных анионов и прилипанию нейтрофилов к сосудистому эндотелию (C. H. Jurgensen и соавт., 1990).

Связывание аденозина с А2 рецепторами ингибирует экспрессию CD11b/CD18 на активированных нейтрофилах (A. Wollner и соавт., 1993). Недавно было показано, что аденозин и А2 рецептор-специфические аденозиновые аналоги подавляют синтез ФНО-а, ИЛ-6 и ИЛ-8 активированными моноцитами (M. J. Parmely и соавт., 1993; M. G. Bouma и соавт., 1994). Полагают, что стимуляция продукции аденозина является одним из механизмов противовоспалительного действия МТ.

Большой интерес вызывает изучение роли окиси азота, впервые идентифицированной как эндотелиальный фактор релаксации. Это вещество представляет собой неорганический газообразный свободный радикал (*N=O), который образуется в различных клетках из аргинина под действием синтетазы окиси азота. Существует несколько изомеров окиси азота, основными из которых являются "констутивная" и "индуцируемая" формы.

Эндотелий, макрофаги, нейтрофилы, гепатоциты, хондроциты, синовиоциты и нейрональные клетки синтезируют "индуцируемую" форму окиси азота. Установлено, что формы биологической активности окиси азота многообразны: она участвует в регуляции функции тромбоцитов, нейтротрансмиссии, проявляет токсическую активность в отношении внутриклеточных патогенов и др. Это свидетельствует об участии окиси азота в развитии иммунных и воспалительных процессах (S. Moncada и A. Higgs, 1993).

Некоторые эффекты окиси азота, которые могут иметь значение при ревматических заболеваниях, обобщены M. Stefanovic-Bacic и соавт. (1993):


1. Вазодилатация, снижение АД.
2. Повреждение тканей.
3. Подавление активности остеокластов и резорбции костной ткани.
4. Синтез ПГЕ2 хондроцитами: в низкой концентрации стимулирует; в высокой концентрации ингибирует.
5. Ингибиция синтеза тромбоксана и ЛТВ4.
6. Ингибиция синтеза ИЛ-6.
7. Ингибиция адгезии лейкоцитов к эндотелию.

Описаны как провоспалительные, так и антивоспалительные эффекты окиси азота. Например, будучи вазодилататором и усиливая кровоток, окись азота может участвовать в развитии таких признаков воспаления, как покраснение и локальная гипертермия, отек. С другой стороны, окись азота подавляет адгезию нейтрофилов к эндотелию, конкурируя с CD11/CD18 или, выступая в роли скавенджера супероксидных радикалов, ингибирует синтез IAA2, тромбоксана, ИЛ-6 и продукцию супероксидных радикалов нейтрофилами, то есть проявляет антивоспалительную активность.

Кроме того, окись азота, вероятно, обладает анальгетическим свойством. Однако на модели индуцированного стрептозоцином диабета было показано, что ингибиторы окиси азота подавляют развитие деструкции клеток поджелудочной железы. Предполагается, что окись азота дает протективный эффект при остром воспалении и стимулирует тканевое повреждение при хроническом воспалении (M. Stefanovic-Racic и соавт., 1993). О роли окиси азота в развитии артритов свидетельствуют данные о способности ингибиторов окиси азота подавлять развитие экспериментальных артритов: индуцированного клеточной мембраной стрептококка.

При ревматических заболеваниях развитие иммунокомплексной патологии связывают со следующими факторами:
1) нарушение механизмов нормального клиренса иммунных комплексов из кровяного русла:
  • а) генетически детерминированная или приобретенная патология системы комплемента, ведущая к нарушению процесса ингибиции иммунной преципитации и солюбилизации комплексов антиген—антитело, что способствует циркуляции комплексов с более выраженным воспалительным потенциалом и возможности их отложения в органах-мишенях;
  • б) врожденное или приобретенное нарушение эритроцитарного клиренса ИК в связи с патологией CR1 рецепторов эритроцитов; в) блокада функциональной активности Fc мононуклеарных фагоцитирующих клеток, локализованных в печени и селезенке;
2) Гиперпродукция циркулирующих ИК с определенной структурой и зарядом, обладающих способностью связываться с заряженными биомолекулами органов-мишеней.

В целом при системных ревматических заболеваниях аутоиммунные и иммунокомплексные патологические процессы находятся в тесной взаимосвязи, которая определяется общей генетической предрасположенностью к нарушениям иммунорегуляции и ослаблению клиренса ИК и сходными механизмами развития воспаления и тканевой деструкции, опосредуемой аутоантителами и ИК.

Е.Л. Насонов

Похожие статьи
показать еще
 
Ревматология