Системная склеродермия. Патогенез

15 Июля в 15:04 3326 0


Центральное место в патогенезе ССД занимает гиперфункция фибробластов с повышенной выработкой коллагена и усилением фибриллообразования. В меньшей степени повышается синтез гликозаминогликанов и протеогликанов фибробластами с последующим увеличением неофибриллогенеза. Обнаружена также избыточная продукция фибронектина — гликопротеина, осуществляющего связь фибробластов с коллагеновым матриксом, что приводит к уменьшению распада коллагена.

Показаны нарушение функции и дефектность мембранной рецепции фибробластов кожи больных ССД, приводящие к аномальным реакциям на катехоламины, инсулин, эстрадиол, к увеличению скорости транспорта Са++ через клеточную мембрану и снижению концентрации циклических нуклеотидов фибробластов. Выявленные нарушения рецепции обусловливают относительную автономность склеродермических фибробластов.

Важным звеном патогенеза является нарушение микроциркуляции, приводящее к возникновению синдрома Рейно из-за нарушения функции миофибробластов, участвующих в образовании сосудистой стенки. Сосудистая патология ведет к изменениям в коже. Стенки сосудов утолщаются, возникает фиброз, некроз сосудистой стенки, отмечаются тромбозы, что в конечном счете ведет к склеродермической микроангиопатии. Повреждение эндотелия сосудов возникает в результате действия какого-то (неизвестного) повреждающего фактора, который способствует развитию деструкции эндотелия и замещению его гладкомышечными клетками. Подтверждением наличия повреждающего эндотелий сосудов фактора является обнаружение в сыворотке больных ССД цитотоксического эффекта, специфичного для эндотелиальных клеток.

Нарушения микроциркуляции обусловлены как поражением сосудистой стенки, так и изменением внутрисосудистых, плазменных и клеточных свойств крови. Помимо пролиферации и деструкции эндотелия, утолщения, гиперплазии интимы, фибриноидных изменений и склероза сосудистой стенки, сужения просвета мелких сосудов вплоть до полной облитерации наблюдаются нарушения проницаемости и кровотока, увеличение вязкости крови, гиперкоагуляция и угнетение фибринолиза, агрегация форменных элементов, стаз, деформация и редукция капиллярной сети с образованием бессосудистых полей.

Вышеперечисленные сосудистые изменения приводят к развитию синдрома Рейно, включая его эквивалент в легких и почках, распространенным трофическим, ишемическим и некротическим изменениям в различных органах и тканях.
Микроциркуляторное русло играет роль органа-мишени, где осуществляется контакт с повреждающим агентом, и одновременно активно участвует наряду с соединительной тканью и иммунной системой в развитии характерного для ССД патологического процесса. Некоторые механизмы патогенеза ССД представлены на рис. 7.4.

Схема патогенеза системной склеродермии
Рис. 7.4. Схема патогенеза системной склеродермии

Хотя при ССД отмечается генерализованное поражение сосудов малого и среднего калибра, превалируют и особенно характерны изменения мелких артерий, артериол и собственно капиллярной сети с нарушением функционирования всей системы микроциркуляции, что также определяет специфику болезни.

Несомненна роль иммунных механизмов в развитии ССД Нередки сочетания ССД с другими аутоиммунными заболеваниями и синдромами. У больных ССД выявлен широкий спектр нарушений клеточного и гуморального иммунитета. Имеется дисбаланс Т- и В-лимфоцитов — снижение числа циркулирующих Т-лимфоцитов при нормальном уровне В-лимфоцитов; дисбаланс CD4+ и CD84+ за счет снижения CD8+, приводящего к увеличению соотношения CD4+/CD8+; активация лимфоцитов; дефект антителозависимой клеточной цитотоксичности, лимфоцитарного ответа на митогены наряду с гипергаммаглобулинемией, увеличением антител, иммуноглобулинов, циркулирующих иммунных комплексов, большой частотой антинуклеарных антител (антицентромерных, антицентриольных, ан-ти-СКЛ-70 и др.), тканевой лимфоцитарной инфильтрацией, отложением иммуноглобулинов, комплемента и др.



На ранних стадиях поражения дермы (клинически — плотный отек, начальная индурация) клеточный инфильтрат содержит активные Т-лимфоциты, с чем связывают снижение их уровня в крови. Отмечен параллелизм между выраженностью инфильтрации и последующим фиброзом кожи, что неудивительно, учитывая тесную связь между иммунокомпетентными клетками и фибробластами через лимфокины и монокины (фибронектин, интерлейкин-1). Выделены различные виды лимфокинов, стимулирующих пролиферацию фибробластов, синтез коллагена и гликозаминогликанов. Обсуждается роль рецепторных лигандных систем, в частности трансформирующего фактора роста р и других факторов роста, обладающих полипотентными свойствами.

Установлены антигенные свойства коллагеновых белков и гликозаминогликанов при ССД, что проявляется наличием антител и клеточных иммунных реакций на коллаген и другие компоненты соединительной ткани. Выявлена связь антител со специфическими детерминантами коллагена I типа (интерстициального) и IV типа (коллаген базальных мембран), клеточные реакции к ламинину (преимущественно гликопротеидный компонент базальных мембран), позволяющие предполагать участие иммунных факторов в генезе сосудистых и висцеральных проявлений ССД. Представляют интерес обнаруженные на лимфоцитах больных ССД антитела к ядерным антигенам эндотелия, что может явиться следствием наблюдающегося поражения микроциркуляторного русла.

Обсуждается интегральная роль мононуклеаров дермы в патогенезе заболевания, кумуляцию которых в инфильтрате можно представить как ответ на тканевое повреждение, обусловливающее взаимодействие иммунных клеток с фибробластами. На периферических мононуклеарах обнаружено увеличение протоонкогенной экспрессии.

В последние годы у больных ССД выявлены иммунные (аутоиммунные) реакции к компонентам соединительной ткани (коллагену и др.), являющиеся одним из факторов генерализации и прогрессирования болезни.

Таким образом, воздействие вируса и других факторов может вызвать или реализовать генетический дефект коллагенсинтезирующих клеток (фибробластов, гладкомышечных клеток), проявляющийся гиперпродукцией коллагена, аномальной функцией мембран с нарушением восприятия сигналов со стороны регулирующих систем организма. Можно предполагать, что возрастающая автономность функционально активных фибробластов, способных избегать гомеостатического контроля, является основой развития свойственного заболеванию генерализованного фиброза с избыточным коллагено- и фибриллообразованием при нарушении межклеточного и внутритканевого взаимодействия компонентов соединительной ткани. При этом следует учитывать роль эндотелиальных и гладкомышечных клеток или миофибробластов, по-видимому, принимающих активное участие в генезе васкулярного фиброза, синдрома Рейно (контрактильная функция) и нарушениях микроциркуляции.

Патоморфология. Для ССД характерно диффузное поражение соединительной ткани, проявляющееся мукоидным и фибриноидным набуханием, фибриноидным некрозом, гиалинозом и склерозом, а также сосудов (преимущественно артериол и мелких артерий) по типу продуктивного васкулита (спастическое сокращение артериол субэпидермального слоя с последующим сужением и полной облитерацией просвета сосудов). Изменения кожи проявляются в виде гиалиноза и атрофии с признаками вакуольной дистрофии, сглаженности сосочков, участками склероза и гиалиноза.

При иммунофлюоресценции обнаружены отложения в стенке сосудов почек иммуноглобулинов, фибриногена и комплемента, что трактуется как следствие иммунных процессов и нарушений проницаемости. Выявлены иммунофлюоресцентные признаки гиперпродукции а- и р-цепей коллагена, идентичных III «сосудистому» типу коллагена, периваскулярно в глубоких слоях дермы.

В.И. Мазуров
Похожие статьи
показать еще
 
Ревматология