Системная склеродермия - клинический опыт заболевания. Исследование сестринских хроматидных обменов

15 Июня в 15:32 503 0


Исследование сестринских хроматидных обменов подтвердило значительное увеличение хромосомных аномалий при ССД, что, по мнению G. Sherer и соавт. (1981), позволяет говорить о возмож­ной этиологической роли цитогенетической нестабильности при ССД, подтверждающей вклад генетических факторов в развитие болезни.

В последнее десятилетие появились работы по изучению рас­пределения HLA-антигенов при ССД; однако результаты их неод­нозначны, что может быть обусловлено различиями национальных подгрупп, характером выборки больных и т. д. Кроме того, группы обследуемых больных, как правило, невелики. Большинство авто­ров выявляют те или иные закономерности, в частности нередкую ассоциацию с антигенами HLA В 8 по сравнению с популяцией. что обнаруживается и при других заболеваниях ревматической группы, повышение частоты антигенов А9, В35, DR1, DR3, DR5 [Gladman D. et al., 1981].

В регистре заболеваний ассоциация с антигеном DR5 для ССД выделена как наиболее сильная. D.Briggs и соавт. (1986) при обследовании 25 больных и их родственников выявили четкую ассоциацию ССД с нулевыми аллелями локуса С4А HLA (в 64% по сравнению с 17% в контроле), что позво­лило авторам предположить связь нередко выявлявшегося гаплотипа Al, B8, DR3 с этим локусом. Последующие исследования подтвердили частоту обнаружения DR5 и Al, B8, DR у больных ССД в Англии. Выдвинута гипотеза о первичной ассоциации ССД с HLA DRW52, который находится в неравномерном сцеплении с DR5 и DR3, а DR3 — с нулевой аллелью комплемента III класса системы гистосовместимости [Welsh К. I., Black С. М., 1988].

Изучение распределения HLA-антигенов у больных ССД рус­ской национальности практически не проводилось, за исключением предварительных исследований антигенов HLA A, В и С у 42 на­блюдавшихся нами больных с достоверной ССД. Обнаружена ассоциация с антигенами А 10, В35 и CW4 в общей группе больных и с антигеном B8 при раннем начале заболевания (до 30 лет).

Следует подчеркнуть, что в общей группе преобладали больные с быстро прогрессирующим острым и подострым течением («диф­фузная» склеродермия) и поливисцеритами; большинство из них получали D-пеницилламин. При рассмотрении возможных клинико-генетических параллелей выявлена ассоциация А10 с пораже­нием легких по типу пневмофиброза. Частота обнаружения CW4 антигена коррелировала с выраженными сосудистыми нарушения­ми и хроническим течением ССД.

При более активном прогрес­сирующем течении (острое, подострое) преобладал антиген В35, а при поражении почек чаще выявлялся В 18. У единственного боль­ного с сакроилеитом имелся антиген В27. Осложнения при лечении D-пеницилламином ассоциировали с антигеном B8, как это отмечено также у больных РА, что позволяет предположить наличие генетической предрасположенности к развитию аллерги­ческих реакций на D-пеницилламин у больных ССД с антигеном B8 [Певницкий Л. А. и др., 1989].

Все это свидетельствует об определенной роли антигенов си­стемы HLA в формировании предрасположенности к развитию ССД и клинических особенностей заболевания.

Исследование генетических маркеров приобрело особое значе­ние при выявлении и обследовании больных с «индуцированной склеродермией» [Гусева Н. Г., 1991 ]. Выявлены близкие с ССД комплексы антигенов системы HLA, например, при хлорвиниловом склеродермическом синдроме (ассоциация антигенов DR5, DR3 и B8 с явлениями акроостеолиза), что позволит конкретизировать группы риска и уже сейчас является ценным аргументом в пользу взаимосвязи наследуемой предрасположенности и воздействия внешних агентов в развитии патологического процесса.

Следует подчеркнуть, что число провоцирующих болезнь триггерных факторов, связанных с окружающей средой, непрерывно растет. Наряду с уже давно известным воздействием силициевой пыли за последние годы выявлены склеродермия или склеродермоподобные синдромы при контакте с хлорвинилом, органическими растворителями, использованием токсичного масла (испанский токсический синдром), блеомицина и ряда других лекарств, пла­стических операций (силикон, парафин) и др.

Можно предполагать, что сочетание определенного антигенного профиля с воздействием промышленных или иных химических агентов является решающим в реализации патологического про­цесса у отдельных больных ССД, как и в случаях «индуцирован­ного» склеродермоподобного синдрома. При этом следует учиты­вать возможное участие других экзо и эндогенных факторов, играющих роль «провоцирующих» или «способствующих» разви­тию болезни.

Участие генетических механизмов в развитии ССД подтверж­дают и экспериментальные модели на животных, в частности на­следуемая аутоиммунная фиброзная болезнь легторнских цыплят. Модель рассматривается как аутосомное рецессивное заболевание с неполной пенетрацией гена, по клинической картине напоминает симптоматику ССД, иллюстрирует роль и связь генетических и иммунных факторов, сосудистой патологии и фиброза в развитии патологического процесса. Другая модель ССД — толстокожие (TSK) мыши с избыточным коллагенообразованием — послужила основой для идентификации генетически детерминированных мо­лекулярных механизмов фиброза.

Работы по генетическому кодированию коллагена и выявленное при исследовании фибробластов TSK мышей увеличение экспрес­сии генов проколлагена I и III типов важны не только для изуче­ния патогенеза склеродермии и фиброзообразования, но и разра­ботки новых путей коррекции или предупреждения избыточной продукции коллагена, которые могут быть в дальнейшем исполь­зованы в клинике внутренних болезней.

Неоднократно обсуждавшаяся ранее роль вирусной инфекции сохраняет значение и сегодня, поскольку наблю­дающиеся при ССД иммунные, соединительнотканные, микроциркуляторные нарушения, как и выявляемая у больных ССД хромо­сомная нестабильность, могут быть обусловлены воздействием вирусного или вирусиндуцированного агентов.

Особое внимание привлекают группы ретровирусов, герпес и Hbs-вирусов со свойст­венной им склонностью к персистенции, возможностью латентных и эндогенных форм, активация или экспрессия которых обуслов­лены воздействием различных химических, биологических и дру­гих факторов. При ревматических заболеваниях, в частности при РА и СКВ, выявлены признаки активации латентной инфекции, вызванной вирусом Эпштейна—Барр, который, являясь поликлональным активатором В-лимфоцитов, может вызвать иммунорегуляторные нарушения.

Последние, в частности выраженный дефект Т-супрессоров в отношении В-клеточной активации, вызванной вирусом Эпштейна—Барр, обнаружены недавно у 50% обследо­ванных больных ССД [Kahan A. et al., 1986]. Обсуждают также роль антиидиотипических антител к антивирусным антигенам в генезе аутоиммунных нарушений, механизмы молекулярной мими­крии и перекрестных реакций, иммуногенетические факторы и др.

Хотя триггерная роль инфекции при ревматических заболева­ниях на настоящем этапе очевидна, остается открытым вопрос о первичности и взаимосвязи вирусного, генетического и иммунных факторов, ответ на который может быть получен лишь в ходе дальнейшего развития молекулярной биологии.

Участие иммунных механизмов в развитии ССД, других склеродермических состояний и собственно фиброза пред­ставляется неоспоримым. Нередки сочетания ССД с другими аутоиммунньми заболеваниями и синдромами, причем, по данным G. Rodnan (1979), перекрестные или смешанные формы диффуз­ных болезней соединительной ткани с признаками склеродермии также входят в склеродермическую группу болезней.

Сигидин Я.А.
Похожие статьи
показать еще
 
Ревматология