Регуляция цитокиновой сети

06 Июня в 9:37 1399 0


Цитокиновая сеть рассматривается как саморегулирующаяся система, основу функционирования которой составляют продукция специфических антагонистов цитокиновых рецепторов, растворимых цитокиновых рецепторов, антител к цитокинам, связывание цитокинов с некоторыми ингибиторными белками и, наконец, противоположные эффекты различных цитокинов на регуляторные компоненты, обеспечивающие развитие иммунного ответа и воспаления (J-M. Dayer и H. Fenner, 1992).

Биологическая активность провоспалительных цитокинов зависит от соотношения между уровнем синтеза цитокинов и ингибирующих молекул. Описано несколько ингибиторов ИЛ-1. К ним относится специфический антагонист ИЛ-1 рецепторов (ИЛ-1 ра), который синтезируется моноцитами, макрофагами и нейтрофилами и имеет структурное сходство с ИЛ-1; он обладает способностью связываться ИЛ-1 рецепторами, но не индуцирует развитие биологических эффектов, характерных для ИЛ-1 (С. А. Dinarello, 1991; W. P. Arend, 1991). В различных экспериментальных системах было показано, что ИЛ-1а блокирует провоспалительные эффекты ИЛ-1 (C. A. Dinarello и R. C. Thompson, 1991). ИЛ-1а эффективно подавляет развитие экспериментального коллагенового артрита, но не влияет на течение антигениндуцированного артрита (P. Wooley и соавт., 1993).

Имеются данные о положительном влиянии ИЛ-1а при септическом шоке, РА и других заболеваниях. Недавно было показано, что при РА наблюдается дефицит синтеза ИЛ-1а синовиоцитами по сравнению с общей продукцией ИЛ-1, что может иметь значение в прогрессировании суставной деструкции, индуцированной ИЛ-1 (G. S. Firestein и соавт., 1994). Предполагается, что антивоспалительная активность ИЛ-1ра связана с подавлением ИЛ-1 индуцированного синтеза ИЛ-8. Примечательно, что синтез ИЛ-1а усиливается ИЛ-4, который, как уже отмечалось, обладает способностью подавлять синтез самого ИЛ-1 (E. Vannier и соавт., 1992).

Другой механизм саморегуляции цитокиновой сети обусловлен продукцией растворимых цитокиновых рецепторов, которые, связываясь с цитокинами в кровяном русле, блокируют их активность (R. Fernandez-Botran, 1991). Описаны растворимые формы ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6 и ФНО рецепторов. Например, ФНО-α и ФНО-β связываются с двумя высокоаффинными клеточными поверхностными рецепторами с молекулярной массой соответственно 55 kD и 75 kD, экспрессирующимися на мембранах практически всех клеток, включая Т-лимфоциты, макрофаги и нейтрофилы.

Растворимые формы ФНО-рецепторов (рФНО-Р) представляют собой белки (30 kD). Увеличение уровня рФНО-Р обнаружено в сыворотке и синовиальной жидкости больных РА, оно коррелирует с воспалительной активностью заболевания. При остеоартрозе также отмечено увеличение уровня рФНО-Р в сыворотке, но не в синовиальной жидкости. Предполагается, что определение концентрации рФНО-Р может иметь значение для оценки активности процесса и диагностики РА.

Кроме того, существует несколько ярких примеров противоположного действия различных цитокинов на одни и те же иммуновоспалительные процессы. Например, ФНО-β в некоторых случаях проявляет антагонистическую активность с ИЛ-1-α и ФНО-α, a ФНО-β действует с противоположной направленностью с ИФ-у и ФНО-α. ИЛ-4 и ИЛ-10 блокируют синтез ИЛ-1, ФНО-α, ИЛ-6 и других цитокинов моноцитами. Наконец, в сыворотках нормальных индивидуумов обнаружены антитела к цитокинам, включая ИЛ-1-α, ФНО-α и ИЛ-6, которые блокируют биологические эффекты цитокинов (K. Bendtzen и соавт., 1990). Эффекты многих цитокинов блокируются при связывании с α-2 макроглобулином.


Система комплемента

Система комплемента, состоящая из более чем 20 биохимически различающихся белков, играет важную роль в развитии воспаления и иммунном ответе (S. K. Law, 1988). Компоненты комплемента присутствуют в кровяном русле в виде неактивных предшественников (зимоген). При воздействии различных иммунологических и неиммунологических стимулов отдельные компоненты комплемента вступают в серию взаимодействий с активирующими субстанциями и друг с другом, что приводит к образованию биологически активных форм, обладающих мощной провоспалительной и литической активностью.

Существуют два основных пути активации комплемента: классический и альтернативный, которые функционируют независимо друг от друга. К белкам классического пути активации комплемента относятся Clq, C1s, C1r, C4, C2, СЗ; белки альтернативного пути включают пропердин, факторы В, D и С3. С3-компонент, являясь одним из основных гликопротеинов плазмы (присутствует в сыворотке в концентрации 1.3 мг/мл), занимает центральное место в обоих путях активации комплемента. Белки С5-С9 обозначаются как терминальные компоненты (мембраноатакующий комплекс) и также являются общими для обоих путей, осуществляют лизис и повреждение клеток-мишеней.

Контроль за активацией комплемента осуществляется семью контролирующими белками, основными из которых являются C1INH, I (C3bINA), Н (В1Н), С4ВР, а также мембранными белками и клеточными рецепторами. Активация классического пути происходит при взаимодействии Clq с иммунными комплексами, содержащими антитела IgG1, IgG2, IgG3, IgM или в отсутствие антител под воздействием различных полианионов, некоторых полисахаридов, вирусных мембран и других субстанций. Активация альтернативного пути может происходить в отсутствие антител за счет воздействия липополисахаридов бактерий, вирусов и вирусинфицированных клеток.

Анафилотоксины (С3а, С4а, С5а) являются биологически активными фрагментами компонентов комплемента (С3, C4, С5), принимающими участие в развитии воспаления и вазоспазме. Связываясь со специфическими рецепторами, экспрессирующимися на мембране различных клеток, они индуцируют клеточную активацию (хемотаксис и активацию фагоцитов, синтез цитокинов и др.).

У человека описано 2 полиморфных тесно связанных структурных локуса C4, которые называются N4A и С4В и располагаются на коротком плече 6-й хромосомы. Каждый из этих локусов имеет несколько экспрессирующихся аллелей (в настоящее время выявлено 13 аллельных продуктов C4 локуса и 21 аллельный продукт N4A локуса), а также неэкспрессирующихся (нулевых). Наличие неэкспрессирующихся аллелей N4A и N4A определяет широкие колебания концентрации C4 в сыворотке, предрасполагает к развитию аутоиммунных заболеваний, включая СКВ, лекарственную волчанку, ССД, РА, синдром Шегрена, склерозирующий панэнцефалит, IgA. Полагают, что нулевой аллель N4A создает предпосылки для нарушения клиренса иммунных комплексов и, таким образом, играет важную роль в развитии аутоиммунных и иммунокомплексных заболеваний человека. Подавление C4 гидралазином и изониазидом может иметь значение в развитии лекарственной волчанки.

Е.Л. Насонов

Похожие статьи
показать еще
 
Ревматология