Провоспалительные цитокины. Факторы роста и дифференцировки

06 Июня в 9:12 3824 0


Провоспалительные цитокины

К группе провоспалительных цитокинов, которым придают особенно важное значение в патогенезе воспалительных ревматических заболеваний принадлежат ФНО-α, ИЛ-1, ИЛ-6 и ИЛ-8. ФНО-α и ИЛ-1 синтезируются параллельно, обладают способностью индуцировать продукцию друг друга и проявляют многочисленные общие эффекты.

ФНО-α
по структуре напоминает трансмембранные молекулы и синтезируется моноцитами, макрофагами и лимфоцитами под влиянием эндотоксинов, вирусов и других цитокинов. На клетках-мишенях присутствуют два типа ФНО-рецепторов. Обнаружена растворимая форма рецептора, которая также принимает участие в реализации биологических эффектов ФНО-α. ФНО-α является очень важным провоспалительным цитокином, участвующим также в развитии кахексии при злокачественных новообразованиях. Выраженное увеличение концентрации ФНО-α обнаруживается у больных с сепсисом и коррелирует с неблагоприятным прогнозом.

ФНО-альфа наряду с ИЛ-1 играет важную роль в деструкции хряща при РА. Однако при СКВ снижение продукции ФНО-α ассоциируется с носительством HLA-DR4 и низкой частотой развития нефрита. Введение рекомбинантного ФНО-α мышам со спонтанно развивающимся волчаночноподобным заболеванием (NZBxNZW F1) подавляет активность болезни. Таким образом, ФНО-α может принимать участие как в развитии, так и в предотвращении аутоиммунной патологии.

ИЛ-1 семейство состоит из трех молекул: ИЛ-1 α, ИЛ-1 β и антагониста ИЛ-1 рецепторов. ИЛ-1 α и ИЛ-1 β синтезируются макрофагами и моноцитами, а также ЭК, эпителиальными клетками, фибробластами, активированными Т-лимфоцитами и др. При этом ИЛ-1 β может находиться в экстрацеллюлярном пространстве, а ИЛ-1 α существует преимущественно в мембраносвязанной форме.

Описано 2 типа ИЛ-1 рецепторов: тип 1 ИЛ-1 Р присутствует на Т-клетках, ЭК, фибробластах, в то время как тип II экспрессируется на В-клетках, моноцитах и нейтрофилах (S. K. Dower и J. E. Smith, 1990). Экспрессия ЕЁ-1В подавляется ТФР-β, что и определяет иммуносупрессивную активность этого цитокина. ИЛ-1 проявляет не только локальный, но и системный эффект, к которым относятся лихорадка, мышечная слабость, синтез острофазовых белков (наряду с ИЛ-6 и ИЛ-11) и многие другие (C. A. Dinarello, 1989; Е. Л. Насонов, 1987)

ИЛ-6 синтезируется многими клетками, включая клетки синовиальной оболочки сустава, и стимулирует образование ИЛ-1 и ФНО-альфа. ИЛ-6 участвует в дифференцировке стимулированных В-лимфоцитов в иммуноглобулинсекретирующие плазматические клетки и регуляции острофазового ответа (T. Hirano и соавт., 1990). Увеличение концентрации ИЛ-6 в сыворотке выявлено при многих воспалительных заболеваниях, оно коррелирует с лабораторными маркерами активности воспаления: СОЭ и особенно концентрацией СРБ, Высокий уровень ИЛ-6 в сыворотке обнаружен при системном варианте (болезнь Стилла) ювенильного хронического артрита, при РА, в спинномозговой жидкости при волчаночном цереброваскулите, в синовиальной жидкости при РА.

Сывороточный уровень ИЛ-6 коррелирует с тяжестью процесса при миеломе. Гиперпродукция ИЛ-6 играет важную роль в развитии гипергаммаглобулинемии и продукции аутоантител при предсердной миксоме, локальном синтезе РФ при РА и синтезе аутоантител при СКВ. Предполагают, что РА и миелома относятся к так называемым ИЛ-6-зависимым заболеваниям человека. ИЛ-6 убыстряет прогрессирование процесса у мышей линии NZB/NZW F1 с волчаночноподобным синдромом (B. K. Finch и соавт., 1994). Введение моноклональных антител к ИЛ-6 подавляет активность процесса при PA (D. Wendling и соавт. 1993) и прогрессирование болезни у NZB/NZW F1 мышей (B. K. Finch и соавт. 1994).

ИЛ-8 (4q12-q21 моноцитарный фактор) является членом семейства пептидов с мол. массой 8kD, участвующих в специфическом хемотаксисе, регуляции воспаления и клеточного роста (M. Baggiolini и соавт., 1989). ИЛ-8 вызывает активацию Т-лимфоцитов и нейтрофилов, хемотаксис и образование отека, подавляет прилипание нейтрофилов к цитокинактивированным ЭК и тем самым ослабляет опосредуемое нейтрофилами повреждение ЭК в зоне воспаления. ФНО-α и ИЛ-1 стимулируют синтез ИЛ-8 моноцитами, макрофагами, ЭК, фибробластами и другими клетками. Полагают, что ИЛ-8 играет важную роль в развитии артритов, направляя движение нейтрофилов в полость сустава. Кроме того, ИЛ-8 усиливает функциональную активность нейтрофилов, в том числе экспрессию молекул адгезии, образование кислородных радикалов и высвобождение лизосомальных ферментов.


Факторы роста и дифференцировки

Факторы роста и дифференцировки, свойствами которых наряду с тромбоцитарным и эпидермальными факторами роста, ТФР-β и фактором роста фибробластов и др. обладают некоторые цитокины, играют важную роль в пролиферации фибробластов и ангиогенезе при хронических заболеваниях человека, в том числе ревматических. Полагают также, что ТФР-β принимает участие в развитии острого воспаления.

Тромбоцитарный фактор роста синтезируется главным образом тромбоцитами и в меньшей степени макрофагами, эндотелиальными и другими клетками. Эпидермальный фактор роста образуется многими клетками и наряду с фактором роста фибробластов играет важную роль в ангиогенезе. Кроме того, оба эти фактора индуцируют пролиферацию и рост различных эпителиальных и мезенхимальных клеток. Установлено, что эти факторы роста присутствуют в синовиальной жидкости при РА и синтезируются синовиальными макрофагами.

Предполагается, что пролиферация синовиальных фибробластов ревматоидного синовиума связана с действием всех трех перечисленных факторов роста, а резкое усиление роста новых капилляров в ревматоидном синовиуме связано с воздействием двух последних. Тканевый фиброз, являющийся характерной особенностью ССД, вероятно, является результатом неконтролируемой продукции тромбоцитарного, эпидермального факторов роста и фактора роста фибробластов.

Очень большое значение в развитии ревматических болезней придают ТФР-Р, который обладает как провоспалительной, так и антивоспалительной активностью (W. A. Border и N. Noble, 1994). ТФР-бета стимулирует аккумуляцию моноцитов в тканях, регулирует функциональную активность лимфоцитов и макрофагов и стимулирует тканевой фиброз. Примечательно, что в зависимости от присутствия других цитокинов, ТФР р способен как подавлять, так и стимулировать рост и дифференцировку фибробластов.

ТФР-бета стимулирует синтез коллагена и фибронектина фибробластами, а ИФ-у и ФНО-α оказывают противоположное действие. В присутствии тромбоцитарного фактора роста, эпидермального фактора роста и фактора роста фибробластов ТФР-р подавляет синтез коллагеназы и других нейтральных протеаз и увеличивает продукцию ингибиторов этих ферментов. Предполагается участие ТФР-β в развитии фиброза при ССД. Показано, что моноциты, инфильтрирующие кожу и ткани при ССД, содержат иРНК ТФР-бета. Кроме того, ТФР-β присутствует в зоне кожного фиброза недалеко от фибробластов.

Важным свойством ТФР-β является способность модулировать некоторые активности моноцитов и лимфоцитов. Показано, что ТФР-β является самым мощным из известных в настоящее время хемотаксических агентов для моноцитов, вызывает усиление экспрессии, но ингибирует синтез цитокинов, подавляет ИЛ-1-индуцируемую пролиферацию Т-лимфоцитов, рост и синтез иммуноглобулинов В-лимфоцитами, ингибирует активность ЕК-клеток. С одной стороны, ТФР-β, вызывая аккумуляцию моноцитов, отек, покраснение и гиперплазию синовиальных фибробластов, индуцирует развитие воспаления, а с другой — обладает способностью снижать экспрессию HLA-Dr и синтез кислородных радикалов моноцитами.

Е.Л. Насонов

Похожие статьи
показать еще
 
Ревматология