Применение нестероидных противовоспалительных препаратов в лечении заболеваний. Сущность плацебо-эффекта

12 Июня в 19:03 805 0


Вопрос о сущности плацебо-эффекта — один из наиболее ин­тересных в медицине. Мы ранее отмечали, что плацебо у больных ревматоидным артритом способно приводить не только к субъек­тивному, но и к объективному улучшению с быстрым уменьшени­ем воспалительных изменений суставов. Таким образом, это улуч­шение нельзя объяснить только самовнушением в связи с ожида­нием эффекта нового лекарства.

Мы полагаем, что в основе пла­цебо-эффекта лежит связанное с положительной эмоциональной настроенностью повышение тонуса симпатической нервной систе­мы, приводящее к повышению активности аденилатциклазы и тем самым к повышению уровня цАМФ. Нарастание последнего спо­собствует торможению воспалительного процесса. Предполагают также, что при этом может усилиться продукция эндорфинов и противовоспалительных эндогенных пептидов, но данная концеп­ция пока не имеет какого-либо фактического подтверждения.

Сам факт существования плацебо-эффекта указывает на почти не учитывавшуюся ранее возможность усиления терапевтического действия НПВП намеренным подчеркиванием врачом преиму­ществ назначаемого препарата и внушением больному оптимизма. Это создает условия для некоторого суммирования плацебо-эффекта и собственно противовоспалительного действия используе­мого препарата.

Справедливость подобного допущения поддается проверке в клинических условиях. Возможно, именно реализация оптимистической настроенности в торможении воспаления (в част­ности, путем нарастания уровня цАМФ) хотя бы частично объ­ясняет наблюдения многих авторов, касающиеся роли положи­тельных эмоций для больных ревматоидным артритом и более бла­гоприятного течения болезни у бодрых и жизнерадостных людей.

Весьма интересен вопрос о причинах положительных оценок в иностранной литературе таких препаратов, как опирин и биаризон, которые в наших наблюдениях оказались явно неэффектив­ными. Это зависит, по-видимому, отчасти от того, что зарубежные авторы изучали указанные препараты у амбулаторных больных при наиболее легком течении болезни, у которых можно ожидать развития плацебо-эффекта при назначении любого нового веще­ства.

В связи с этим при изучении новых НПВП желательно проводить первые открытые испытания у тех больных ревматоид­ным артритом, у которых обострение возникло, несмотря на лече­ние одним из известных средств этого типа. Лишь при таком усло­вии можно рассчитывать, что получивший положительную оценку НПВП будет обладать реальными преимуществами по сравнению с уже применяющимися.

Ряд новых возможностей лечения НПВП открывается при их использовании в более высоких (по сравнению с рекомендуемыми) дозах. Соответствующие исследования были проведены нами при клиническом изучении пироксикама и флугалина. При назначении обычных доз пироксикама (20 мг/сут) и флугалина (150— 200 мг/сут) результат терапии больных ревматоидным артритом был низким. Повышение дозы на 200—300% приводило к разви­тию яркого клинического эффекта.

Существенно, что достоверно­го нарастания побочных действий при этом не происходило. Среди 40 больных, получавших флугалин, у половины оказалась неэф­фективной даже доза 300 мг/сут, и улучшение было достигнуто только после назначения 400 мг/сут. Среди 42 больных, лечивших­ся пироксикамом, стандартная суточная доза 20 мг была доста­точной лишь у 5, а 40 мг — у 19; у 18 больных эффективной ока­залась лишь доза 60 мг. В указанных высоких дозах пироксикам, по заключению больных, был предпочтительнее остальных НПВП и оказывал истинное противовоспалительное действие с уменьше­нием экссудативных явлений в суставах, тенденцией к снижению СОЭ и возможностью в ряде случаев уменьшить суточную дозу преднизолона.

Ранее нами было показано также значительное нарастание противовоспалительного эффекта вольтарена у резистентных к обычной терапии больных при увеличении его суточных доз до 200—300 мг. Переносимость препарата при этом оказалась хо­рошей.

Использование узкого диапазона стандартных доз связано с представлением о закономерном нарастании осложнений при уве­личении суточных доз. По нашему мнению, лекарственные ослож­нения обусловлены индивидуальными особенностями пациента в не меньшей степени, чем лечебный эффект. При назначении сред­них доз препарата чаще выявляют его переносимость, но не по­тенциальные терапевтические возможности.

Поэтому при повыше­нии дозы лечебное действие может возрастать больше, нежели по­бочное, что и было подтверждено нашими наблюдениями. Их ре­зультаты опровергают также гипотезу о существовании больных, «отвечающих» и «не отвечающих» на терапию конкретными НПВП. Больной, который был полным «неответчиком» на сред­нюю дозу данного НПВП, может стать ярким «ответчиком» на значительно увеличенную дозу. Ясно, что при этом речь идет не о качественном несоответствии индивидуального воспалительного процесса конкретному НПВП, а о количественной недостаточнос­ти избранной дозы для подавления воспаления.

Нельзя согласиться также с распространенным мнением о па­раллелизме лечебного противовоспалительного и побочного дей­ствия НПВП. Вольтарен, остающийся лучшим по своему противо­воспалительному влиянию, практически лишен тяжелых побоч­ных эффектов. В то же время весьма слабые НПВП вышли из упо­требления не столько из-за малого лечебного эффекта, сколько из-за вызываемых ими тяжелых осложнений: мефенаминовая кис­лота, как оказалось, вызывает гемолитическую анемию, оксиназин (бензидамин) — зрительные галлюцинации, алклофенак — тяже­лые кожные реакции.



Целесообразно воздерживаться от введения в широкую практику тех НПВП, которые при предварительных испытаниях давали нестандартные побочные эффекты, выходящие за рамки свойственных многим НПВП желудочно-кишечных рас­стройств, банальных кожных аллергических реакций, легкой го­ловной боли и т. д. Недооценка этого привела к развитию тяжелых осложнений (с частыми смертельными исходами) в результате назначения беноксапрофена, вызывавшего тяжелые фотодермато­зы и печеночную недостаточность, и очень сильного анальгетического НПВП зомепирака, послужившего причиной анафилактиче­ских реакций, в том числе тяжелых шоков. В настоящее время эти НПВП сняты с производства.

Определенные резервы оптимизации нестероидной терапии могут быть найдены при изучении хронофармакологии НПВП. Наши исследования показали, что синхронизация приема напроксена (в том числе в увеличенной дозе) с максимальной выраженностью болевого синдрома в течение суток способна приводить к более яркому лечебному эффекту по сравнению с обычным стандартным применением этого препарата.

В соответствии с этим принципом у каждого больного уточняли время максимальных артралгий и большую часть суточной дозы давали за час до этого срока, а ос­тавшуюся часть — через 12 ч после первого приема. Так, при су­точной дозе напроксена 0,75 г за час до максимальных болей на­значали 0,5 г, при суточной дозе 1,25 г — 0,75 г. Примечательно, что при назначении больших доз напроксена (1,5 г/сут) без учета суточной динамики болевого синдрома анальгетическое действие не превышало действия обычной дозы 0,75 г/сут.

Большие надежды возлагаются на изучение клинической фармакокинетики НПВП. Действительно, конкретные закономерности фармакокинетики позволяют объяснить ряд особенностей клини­ческого эффекта препаратов. В частности, противовоспалительное действие вольтарена, быстро выводящегося из крови, по длитель­ности не уступает действию многих НПВП, выводящихся из кро­ви в несколько раз медленнее. Это объясняется тем, что вольтарен, быстро покидая кровяное русло, задерживается в синовиальной жидкости воспаленных суставов на сравнительно длительный срок.

В то же время классические показатели фармакокинетики НПВП очень часто не обнаруживают полного соответствия проявлениям их фармакодинамики. Так, в наших совместных с А. И. Мамистовой исследованиях при оценке средних результатов установлен параллелизм между принятой дозой напроксена и его концентра­цией в плазме, но при этом не отмечено никакой закономерной связи между плазменной концентрацией препарата и его лечеб­ным эффектом. Оказалось, например, что по мере развития клини­ческого улучшения у больных ревматоидным артритом концентра­ция напроксена снижалась, повышалась и оставалась без перемен примерно с одинаковой частотой.

Мы обратили внимание на своеобразную нелогичность режима назначения НПВП в зависимости от периода их полувыведения из плазмы. Считается аксиомой, что чем длительнее этот период, тем реже следует принимать лекарство. Поэтому вольтарен (сред­ний период полувыведения 2 ч), напроксен (12 ч) и пироксикам (40 ч) назначают соответственно 3, 2 и 1 раз в сутки. При этом парадоксальным образом упускают из виду, что бутадион, период полувыведения которого может достигать 175 ч, традиционно дают 3 раза в сутки, и при этом отнюдь не происходит такого нараста­ния кумуляции и токсичности, которое соответствовало бы пред­ставлениям о значении периода полувыведения. Кроме того, мы убедились, что применение пироксикама в дозе 20 мг 1 раз в день у больных ревматоидным артритом, как правило, явно недоста­точно.

Очевидно, что при регулярном приеме НПВП их метаболизм подчиняется более сложным закономерностям, чем простой баланс между поступлением лекарства в организм и его выведением.

До последнего времени окончательно не выяснен вопрос о вза­имодействии НПВП между собой и с другими лекарственными препаратами. Предположение о некотором антагонизме между разными НПВП при их одновременном назначении, по-видимому, следует считать не подтвердившимся (хотя их концентрация в крови в подобных случаях может немного изменяться за счет не­одинакового связывания с белками плазмы). Высказывается мне­ние, что НПВП способны несколько уменьшать эффект гипотензивных препаратов, хотя в действительности при этом АД может повышаться вследствие прямого действия НПВП, особенно индометацина (в частности, из-за уменьшенной продукции простагландинов).

Вытеснение нестероидными препаратами из комплекса с сы­вороточными белками других лекарств (например, антидиабети­ческих и антикоагулянтов с усилением их фармакологического действия) имеет весьма малое клиническое значение, причем в основном при назначении бутадиона. Современные новые НПВП, как правило, хорошо сочетаются с другими лекарствами.

Современная нестероидная противовоспалительная терапия привела к значительным успехам в лечении больных ревматоидным артритом и располагает возможностями для дальнейшего углубления и совершенствования.

Сигидин Я.А.
Похожие статьи
показать еще
 
Ревматология