Применение глюкокортикостероидов в лечении заболеваний

11 Июня в 22:48 1538 0


Глюкокортикостероиды — группа препаратов, включающая ес­тественные гормоны коры надпочечников (кортизол — гидрокортизон; кортизон) и их синтетические аналоги, имеющие близкие физиологические и фармакологические свойства. Это единствен­ная группа лекарственных средств, обладающая сочетанными бы­стро проявляющимися противовоспалительными и иммунодепрессивными свойствами.

Лучшими среди глюкокортикостероидов по стойкости и выра­женности лечебного противовоспалительного эффекта, а также по переносимости являются преднизолон и метилпреднизолон (солюмедрол), но опыт применения последнего гораздо меньший. Преднизон оказывает терапевтическое влияние лишь после того, как в организме больного превратится в преднизолон, поэтому назначе­ние его менее целесообразно.

Триамцинолон (полькортолон, кенакорт), хотя в меньшей сте­пени задерживает натрий и воду, вызывает у ряда больных похудание, слабость, мышечные атрофии и более часто гастродуоденальные язвы и вазомоторный синдром с приливами крови к голо­ве и т. д. В связи с этим для длительного лечения применять его нежелательно.

Дексаметазон (дексазон) сильнее подавляет функцию коры надпочечников и может вызывать значительную задержку жидкос­ти с развитием недостаточности кровообращения.

Кортизон, как и АКТГ, в настоящее время практически не применяется в связи с меньшей эффективностью и худшей пере­носимостью.

Поскольку своеобразным «олицетворением» лечебных возмож­ностей глюкокортикостероидов, несомненно, следует считать пред­низолон, дальнейшие сведения о фармакокинетике и терапевти­ческом применении относятся прежде всего к этому препарату.

Преднизолон легко всасывается из желудочно-кишечного трак­та, но хуже и в меньшей степени из полости сустава, конъюнктивального мешка и кожи. В плазме прежде всего связывается с особым белком — кортикостероидсвязывающим а2глобулином (транскортином), относящимся к агликопротеинам. Последний белок обладает выраженным сродством к кортикостероидам, но количественно его связывающая способность невелика. Поэтому при высоких концентрациях гормонов быстро наступает его насы­щение, и в связывании кортикостероидов начинает принимать участие альбумин.

Последний не обладает специальным сродством к кортикостероидам (связывает и многие другие лекарства), но тем не менее способен связывать большие количества гормонов. Различные кортикостероиды конкурируют между собой за места связывания с альбумином. Преднизолон связывается с ним не столь полно и прочно, как кортизол. Приведенные закономерности имеют определенное клиническое значение. Так, назначение высо­ких доз преднизолона больным с гипоальбуминемией может при­вести к необычно высокой концентрации свободного (несвязан­ного) преднизолона, что повышает вероятность развития побоч­ных эффектов.

Преднизолон быстро (но медленнее, чем кортизол) метаболизируется в печени и в конъюгированном виде выводится с мочой. Период полуочищения плазмы составляет около часа, а через 2— 3 ч препарат практически исчезает из крови. Однако метаболиче­ские эффекты в тканях сохраняются в течение многих часов. Не­которые препараты способны влиять на концентрацию преднизо­лона и других кортикостероидов.

В частности, фенобарбитал и рифампицин интенсифицируют метаболизм этих гормонов и тем самым уменьшают их лечебное действие. Риск гипергликемии им потери калия увеличивается при одновременном назначении преднизолона и гипотиазида (и других мочегонных средств этой груп­пы). Особенно важно, что одновременное применение глюкокортикостероидов и ацетилсалициловой кислоты настолько понижает уровень последней в крови, что ее концентрация оказывается ниже терапевтической [Hart F., 1978].

Физиологические эффекты глюкокортикостероидов рассматри­ваются в основном как антиинсулиновые и включают регуляцию белкового, углеводного, липидного и нуклеинового обмена. Влия­ние на белковый обмен преимущественно катаболическое, прояв­ляющееся в повышенном распаде белков и увеличенном выделе­нии азотистых продуктов. В то же время содержание гликогена в печени увеличивается, причем синтез его повышается за счет использования продуктов белкового и липидного обмена (гликонеогенез).

В качестве исходных продуктов гликонеогенеза исполь­зуются аминокислоты из костей, кожи, мышц и соединительной ткани, мобилизованные как вследствие повышенного катаболизма белка, так и в связи с угнетением его синтеза. Возникающее при этом повышение уровня аминокислот в крови стимулирует секре­цию глюкагона, также способствующего гликонеогенезу.

Глюкокортикостероиды необходимы для мобилизации жирных кислот, поскольку они делают возможной активацию клеточной липазы липидмобилизующими веществами — катехоламинами и гипофизарными пептидами. Синтез нуклеиновых кислот в большинстве тканей тела угнетается, но в печени синтез РНК (так же как син­тез белка и ряда ферментов) стимулируется.

Специфическое влияние глюкокортикостероида на чувствитель­ную к его эффектам клетку начинается с взаимодействия стероида и специфического белка — стероидного рецептора, находящегося в цитоплазме. Затем комплекс стероид — рецептор транспорти­руется к ядру, где взаимодействует с хроматином (по-видимому, с ДНК).



В результате синтезируется специфическая РНК-посред­ник, индуцирующая в цитоплазме синтез специфического белка, который и опосредует конкретные физиологические эффекты глю­кокортикостероидов. Влияние рассматриваемых гормонов на структурные белки и жировую ткань различно в разных частях тела. Так, даже фармакологические дозы могут существенно уменьшить содержание белка в костном матриксе позвонков, но мало влияют на длинные кости; нередко наблюдается сочетание увеличенного отложения жира на брюшной стенке и между лопат­ками с уменьшением жировой ткани конечностей.

Глюкокортикостероиды поддерживают достаточное количество экстрацеллюлярной воды, препятствуя ее поступлению в клетки. Они подавляют секрецию гипофизом антидиуретического гормона и повышают скорость клубочковой фильтрации, что в сочетании с прямым влиянием на канальцы увеличивает «клиренс свободной воды». Они также угнетают секрецию АКТГ, выработку соматотропного гормона гипофизом и соматомединов печенью.

Глюкокортикоиды оказывают определенное влияние на психику человека. Значительные эмоциональные расстройства наблю­даются как при их избытке в организме, так и при недостаточ­ности.

Противовоспалительное действие глюкокортикоидов зависит в значительной степени от их нормализующего влияния на повы­шенную проницаемость капилляров. Стероиды поддерживают нор­мальную реакцию сосудов микроциркуляторного русла на сосудо­суживающие стимулы, препятствуя тем самым влиянию медиато­ров воспаления, расширяющих эти сосуды и повышающих их про­ницаемость. Они угнетают также миграцию нейтрофилов в очаг воспаления, что связывается с торможением эндотелиального при­липания лейкоцитов в воспаленной области и их последующего диапедеза.

Этот эффект объясняют, в частности, антагонизмом с фактором, ограничивающим миграцию лейкоцитов, который вы­рабатывается лимфоцитами и макрофагами. Предполагается также тормозящее воздействие на хемотаксис нейтрофилов и их способ­ность к фагоцитозу, хотя общее количество нейтрофилов в пери­ферической крови при кортикостероидной терапии увеличивается за счет стимуляции их выхода из костного мозга. Кортикостероиды препятствуют накоплению в очагах воспаления моноцитов как в связи с замедлением освобождения зрелых моноцитов из кост­ного мозга, так и вследствие уменьшения их подвижности, хемотаксической и бактерицидной активности. Подавляется и актив­ность фибробластов, что может приводить к ограничению склеро­тических процессов.

В течение многих лет противовоспалительное влияние глю­кокортикоидов объяснялось стабилизацией лизосомных мембран, но за последнее время ряд исследователей не подтвердили эти данные. Были пересмотрены также представления о влиянии кортикостероидов на синтез простагландинов. Ранее полагали, что преднизолон и аналогичные препараты не оказывают заметного действия на метаболизм простагландинов (в отличие от явного антипростагландинового эффекта нестероидных противовоспали­тельных препаратов за счет торможения фермента простагландинсинтетазы).

Позже было выяснено, что в действительности назначение кортикостероидов приводит к уменьшению синтеза простагландинов, но совершенно иным путем. Оказалось, что, не влияя на простагландинсинтетазу, они угнетают активность фермента фосфолипазы, освобождающего арахидоновую кислоту из сложных комплексов в клеточных мембранах. Поскольку простагландины синтезируются именно из арахидоновой кислоты, уменьшение образования последней под влиянием кортикостерои­дов приводит в конечном итоге и к уменьшению образования простагландинов, ограничивая тем самым интенсивность воспали­тельного процесса.

Иммунодепрессивное действие глюкокортикоидов реализуется разными путями. Наиболее очевидным из них является литическое действие на лимфоидную систему, особенно на Т-лимфоциты, от­ветственные прежде всего за клеточные иммунные реакции. В соответствии с этим последние тормозятся наиболее отчетливо (включая аллергические реакции замедленного типа и трансплан­тационный иммунитет). Помимо непосредственного подавляющего влияния на Т-лимфоциты, имеют значение уменьшение количества циркулирующих моноцитов и торможение их функции, поскольку нормально функционирующие моноциты играют существенную «вторичную» роль в развитии клеточных иммунных реакций.

Хотя В-лимфоциты менее чувствительны к литическому и соответствен­но тормозящему влиянию глюкокортикоидов, эти препараты в определенной степени угнетают и гуморальные иммунные реак­ции — синтез иммуноглобулинов и конкретных антител. Следует учитывать угнетение способности моноцитов метаболизировать антигены и передавать их в адекватной форме В-лимфоцитам.

Клинически очевидное подавление иммунных реакций глюкокортикоидами может зависеть не только от собственно иммунодепрессивного действия, но и от нормализации капиллярной про­ницаемости (затруднение контакта антигенов с антителами, пре­пятствие прохождению иммунных комплексов через основную мембрану сосудов), а также от неспецифического противовоспа­лительного эффекта, проявляющегося по отношению к любым типам воспаления (в том числе и к иммунному) независимо от вызвавших его процессов.

Сигидин Я.А.
Похожие статьи
показать еще
 
Ревматология