ПГ, ЛТ и другие медиаторы воспаления

06 Июня в 9:46 1152 0


ПГ, открытые независимо друг от друга M. W. Goldblatt и U. S. von Euler в 1934 году, являются естественными медиаторами воспаления. Все основные типы клеток, принимающие участие в развитии воспалительных и иммунных реакций, способны образовывать ПГ, однако наиболее важными источниками ПГ, вероятно, являются моноциты и макрофаги.

Роль ПГ в развитии основных признаков воспаления (J. J. F. Belch, 1989)

Признаки

Роль ПГ

Покраснение (Rubor)

ПГ обладают вазодилататорной активностью

Отек (Tumor)

Большинство ПГ проявляют синергизм с другими медиаторами, вызывающими отек

Боль (Dolor)

ПГ проявляют синергизм с брадикинином и гистамином в отношении гипералгезии и боли

Покраснение (Calor)

ПГ индуцируют повышение температуры

Нарушение функции (Functio laesia)

ПГ изменяют функциональную активность клеток, принимающих участие в развитии воспаления

Арахидоновая кислота является С20 полиненасыщенной органической жирной кислотой, принадлежащей к группе органических кислот с длинными водородными цепочками. Арахидоновая кислота присутствует в мембранных фосфолипидах нескольких классов, но особенно широко она представлена в составе фосфатидилхолина (лейцитин).

К продуктам метаболизма арахидоновой кислоты, образующимся в процессе взаимодействия кислорода с этой полиненасыщенной жирной кислотой, относятся ПГ, тромбоксаны, простациклин, эндопероксиды ПГ, гидропероксиэйкозатетрановые кислоты (НРЕТЕ), гидроксиэйкозатетрановые  кислоты (НЕТЕ), ЛТ и др.  Все  эти вещества,  имеющие  общее название "эйкозаноиды", т.е. производные эйкозатетраноиковой (арахидоновой) кислоты, принимают участие в развитии воспалительных реакций. ПГ представляют собой полиненасыщенные жирные кислоты, имеющие в молекуле 20 атомов углерода.

В соответствии со структурой они разделены на семейства, члены которых обладают разными биологическими свойствами. Семейства обозначаются буквами (А, В, Е, F и т.д.) и дифференцируются в зависимости от числа двойных связей в боковых цепочках. Продукция ПГ связана с высвобождением арахидоновой кислоты под воздействием различных ферментов (фосфолипазы А2, фосфолипазы С, диацилглицерола, циклооксигеназы),

Существуют несколько путей метаболизма арахидоновой кислоты, в каждом из которых функции катализаторов выполняют определенные ферменты. Один из этих путей — циклооксигеназный — обеспечивает синтез эндопероксидов ПГ, самих ПГ, простациклина и тромбоксана. Другой путь — липоксигеназный — связан с продукцией НРЕТЕ, НЕТЕ и ЛТ.

Эйкозаноиды не хранятся в клетках, но быстро синтезируются в ответ на различные стимулы (гормоны, химические медиаторы, повреждение клеток и др.), претерпевают очень быстрый метаболизм и превращение в неактивные продукты и выводятся из кровообращения. Все клетки в той или иной степени обладают способностью синтезировать эйкозаноиды, однако их специфические формы преимущественно образуются в клетках различных типов. Например, тромбоциты являются основным источником тромбоксана A2, а ЭК продуцируют простациклин I2.

Для стимуляции синтеза ПГ требуется активация фосфолипазы, которая обеспечивает образование достаточного количества свободной арахидоновой кислоты для действия ферментов арахидонового каскада: циклооксигеназы и липоксигеназы. Циклооксигеназа (ЦОГ), известная также как PGH эндопероксид синтетаза, бифункционально связанный с мембраной гемопротеин, располагающийся вблизи места высвобождения арахидоновой кислоты из мембранных фосфолипидов и имеющий двойную каталитическую активность. ЦОГ катализирует оксигенацию арахидоновой кислоты, т. е. присоединение молекулы кислорода к арахидоновой кислоте в положении 9, 11 и 15, что приводит к конверсии арахидоновой кислоты в ПГG2. За счет своей пероксидазной активности ЦОГ конвертирует ПГG2 в ПГН2, которые являются предшественниками всех типов ПГ и тромбоксана.

Установлено существование по крайней мере двух тесно связанных изоферментов ЦОГ: ЦОГ-1 и ЦОГ-2. (I. Appleton и соавт., 1994). Эти изоферменты идентичны на 60% и имеют приблизительно одинаковую способность конвертировать арахидоновую кислоту в ПГ, однако существенно различаются по механизмам регуляции и экспрессии активности.

Сравнительная характеристика ЦОГ-1 и ЦОГ-2 (по D. L. DeWitt и соaвт., 1993)

Свойства

ЦОГ-1

ЦОГ-2

Регуляция

Общая

Локальная

Ген

2.8kb иРНК

4 kb иРНК

Выраженность экспрессии

Увеличение в 2-4 раза

Увеличение в 10-80 раз

Тканевая экспрессия

Тромбоциты, ЭК, желудок, почки, другие ткани

Предстательная железа, мозг, активированные моноциты и фибробласты, синовиоциты; возможно, экспрессируются в других тканях при их стимуляции гормонами, цитокинами, факторами роста

Эффект ГК

Отсутствует

Выраженное подавление экспрессии

Предполагаемая роль фермента

Синтез ПГ, регулирующих физиологические функции желудка, почек и сосудов

Синтез ПГ, участвующих в развитии воспаления, контроле клеточного митогенеза

ЦОГ-1 рассматривается как "конституциональный" фермент, экспрессирующийся во всех клетках, хотя степень экспрессии в различных тканях может быть неодинаковой. Предполагается, что синтез ЦОГ-1 кодируется генами (housekeeping), регулирующими продукцию ПГ в ответ на стимуляцию гормонами, участвующими в обеспечении нормального клеточного цикла.

ЦОГ-2 в физиологических условиях присутствует в тканях в крайне низкой концентрации, но на фоне воспаления ее уровень резко возрастает. Таким образом, ЦОГ-2 принимает участие в продукции ПГ, вовлеченных в процессы воспаления, митогенеза и клеточной пролиферации. Установлено, что одним из мощным индукторов гена ЦОГ является ИЛ-1 (J. A. M. Maier и соавт., 1990). Имеются данные об индукции ЦОГ-2 в ЭК микрососудов синовиальной оболочки под действием ИЛ-1 (A. Szczepanski и соавт., 1994). При этом важным элементом регуляции экспрессии ЦОГ-2 является высокая чувствительность к ГК, которые полностью подавляют активность ЦОГ-2. Это позволяет рассматривать ген, кодирующий ЦОГ-2, в качестве представителя семейства ГК-чувствительных воспалительных генов.

В отличие от ПГ, которые вырабатываются многими клетками, ЛТ синтезируются преимущественно клетками, принимающими участие в развитии воспаления, такими, как нейтрофилы, моноциты/макрофаги, тучные клетки, базофилы и эозинофилы. Продукция ЛТ определяется активностью ферментов, отличающихся от ЦОГ, которые получили название "липоксигеназы". Последние также катализируют включение молекулы кислорода в специфические связи полиненасыщенных жирных кислот, главным образом арахидоновой (B. Samuelsson и соавт., 1987).

Основной формой липоксигеназы является 5-липоксигеназа, которая добавляет кислород в 5-е положение арахидоновой кислоты. Это приводит к образованию 5-гидропероксиэйкозатетраеновой кислоты (5-НРЕТЕ). Этот же фермент катализирует образование циклической формы 5,6 эпоксида-ЛТА5. ЛТА5 является предшественником лейкотриенов двух важных классов: дегидроксильного производного ЛТВ4, ЛТС4, ЛТD4 и ЛТЕ4. Последние три субстанции сейчас называются сульфопептидами ЛТ, а ранее определялись как медленно реагирующая субстанция анафилаксии. Установлено, что продукты 5-липоксигеназного пути играют очень важную роль в развитии воспаления.

Основные биологические эффекты ЛТ

EOA4

EON4, D4, Е4

Активация лейкоцитов:

Сокращение гладкой мускулатуры

хемокинез

Венозный выпот

хемотаксис


прилипание


агрегация


дегрануляция


Усиление экспрессии C3b рецепторов


Супрессия функции лимфоцитов


EОА4 является очень мощным хемоаттрактантом лейкоцитов, способствует прилипанию лейкоцитов к эндотелию, активирует секрецию кислородных радикалов и протеолитических ферментов нейтрофилами. Сульфидопептиды ЛТ вызывают сокращение гладкой мускулатуры сосудов, дыхательной и кишечной тканей. При этом индуцированная этими ЛТ вазоконстрикция ассоциируется с увеличением сосудистой проницаемости. Обладая способностью вызывать сокращение бронхов и бронхиальную секрецию, ЛТ играют важную роль в патогегезе бронхиальной астмы. Кроме того, сульфидопептиды ЛТ дают отрицательный инотропный и аритмогенный эффекты на миокард, стимулируют сокращение мезангиальных клеток и др.

По современным представлением, эйкозаноиды рассматриваются не как медиаторы, а как регуляторы воспаления, а также иммунных реакций (R. P. Phipps и соавт., 1991; R. B. Zurier, 1990). Различные формы ПГ (ПГЕ1, ПГЕ2 и ПП2) связываются с различными типами клеточных рецепторов и нередко проявляют разнонаправленную биологическую активность. При определенных условиях и в зависимости от концентрации они могут как подавлять, так и стимулировать Т- и В-клеточный иммунные ответы, что опосредуется их влиянием на синтез цитокинов и цитокиновых рецепторов.

Известно, что ПГ являются регуляторами концентрации внутриклеточного цАМФ (J. S. Goodwin и соавт., 1981). При этом связываясь с ПГЕ-специфическими рецепторами, ассоциированными с G-aaeeii, увеличивают концентрацию внутриклеточного цАМФ, что в свою очередь оказывает регулирующее воздействие на экспрессию иРНК цитокинов (T. J. Novae и E. V. Rothenberg, 1990). Имеются данные о том, что IAA2 подавляет продукцию Т1 цитокинов, синтезирующихся Th1 лимфоцитами, и не влияет на образование цитокинов, продуцируемых Т112-лимфоцитами (M. Betz и В. S. Fox, 1991; K. Gold и соавт., 1994). Высказано предположение о том, что IAA2 может проявлять антивоспалительные эффекты при заболеваниях с Thl профилем, в то время как при заболеваниях, при которых доминирует Тh2-тип иммунного ответа (например, при РА), IAA2 обладает провоспалительной активностью.

Е.Л. Насонов

Похожие статьи
показать еще
 
Ревматология