Учение о гетерогенности лимфоидной системы позволило глубже представить себе возможности развития аутоиммунных, в том числе ревматических заболеваний, среди которых наиболее реальными в настоящее время считаются следующие:
1. Снижение функции Т-супрессоров (врожденное, в связи с вирусной инфекцией и т. д.). В результате этого начинает преобладать стимулирующее влияние Т-хелперов, в том числе и на те В-клетки, которые вырабатывают «нормальные» аутоантитела. Количество последних нарастает и достигает критического уровня, выше которого наступает повреждение собственных тканей. Подобный механизм, возможно, принимает определенное участие в развитии ряда системных болезней соединительной ткани, в частности СКВ и ревматоидного артрита.
2. Изменение антигенных свойств различных компонентов организма (чаще всего белков) за счет: а) изменения структуры под влиянием внешних воздействий — химических (микробные ферменты, лекарства.) или физических (ожоги); б) образования комплексных антигенов (например, собственный сывороточный белок — экзогенный лекарственный препарат); в) обнажения замаскированных антигенных детерминант собственных тканей, которые ранее были скрыты от иммунокомпетентных клеток внешними структурами молекулы (в случае разрушения этих внешних слоев — в частности, при инфекционных процессах).
Во всех этих случаях лимфоидные клетки воспринимают несколько измененные тканевые компоненты как «не свое» и развивают против них иммунные реакции посредством продукции соответствующих антител, Т-киллеров и эффекторов ГЗТ. Однако отличия изменившихся компонентов от нормальных часто бывают настолько невелики, что антитела и киллеры повреждают одновременно и нормальные ткани, т. е. реакция оказывается по существу аутоиммунной.
Аналогичный механизм допускается при развитии ревматизма, нефрита, некоторых форм гемолитических анемий, лейкопений, тромбоцитопений.
3. Поступление в кровь компонентов тех органов, которые в эмбриогенезе развиваются в изоляции от лимфоидной системы и к антигенам которых в связи с этим не развивается иммунная толерантность. К таким органам относятся хрусталик, щитовидная железа, семенники, в меньшей степени — нервная система. При их повреждениях (например, травматических) компоненты данных органов попадают в кровоток и впервые вступают в контакт с лимфоидной тканью, которая развивает по отношению к ним гуморальные и клеточные иммунные реакции.
Основное патогенное значение при этом имеют не циркулирующие аутоантитела, а Т-киллеры и эффекторы ГЗТ. Описанный механизм играет важнейшую роль в развитии аутоиммунных тиреоидитов и энцефалитов, а также симпатического офтальмита. Существо последнего заключается в том, что травма одного хрусталика приводит к поступлению продуктов его распада в кровь и выработке против них Т-киллеров, которые одновременно повреждают и второй, здоровый, хрусталик. В результате развивается двусторонняя слепота.
4. Соматические мутации в основных иммунокомпетентчых клетках — лимфоцитах, в связи с чем они из-за микроразличий в геноме воспринимают собственные ткани организма как «не свое» и развивают против них иммунные реакции (как гуморальные, так и клеточные). У здоровых людей клетки-мутанты уничтожаются нормальными Т-киллерами. Поэтому для выживания, пролиферации и функционирования «запретных клонов», мутировавших клеток необходимо исходное ослабление функции нормальных Т-киллеров. Возникновение «запретных клонов» лимфоидных клеток, по современным представлениям, играет важную роль в патогенезе таких заболевании, как ревматоидный артрит, СКВ и, возможно, ревматизм (непрерывно рецидивирующие формы).
Изложенные данные имеют серьезное практическое значение, поскольку они привели к поискам новых возможностей в терапии аутоиммунных заболеваний (в том числе ревматических). В их лечении применяют прежде всего иммунодепрессивные методы, подавляющие патологически повышенную активность иммунокомпетентных клеток, но также делаются попытки использовать иммуностимуляторы (в частности, левамизол и препараты гормона вилочковой железы — Т-активин, тималин и др.), повышающие функциональную активность нормальных Т-лимфоцитов, в том числе киллеров и супрессоров.
Конкретные механизмы иммунного повреждения тканей имеют для ревматологии особенно большое значения. Эти механизмы являются существенными компонентами патогенеза основных ревматических заболеваний, причем при различных нозологических формах они выражены неодинаково. Следует иметь в виду, что все они лишены строгой нозологической специфичности и по существу оказываются производными нормальных защитных функций иммунной системы.
Реакции последней в случаях их избыточной выраженности или длительности становятся патологическими. Нетрудно видеть, что конечными эффекторными звеньями рассматриваемых иммунопатологических механизмов в ряде случаев бывают описанные ранее системы медиации воспаления. Они могут активироваться различными путями, но для ревматологии иммунный механизм их активирования является основным.
Выделяют несколько типов иммунного повреждения тканей.
Тип I — анафилактический, возникающий в результате освобождения активных веществ из тучных клеток или базофилов вследствие связывания антигена фиксированными на поверхности этих клеток антителами класса IgE. Повреждающими факторами служат рассмотренные выше медиаторы тучных клеток. Характерными клиническими проявлениями этого типа бывают (в зависимости от уровня сенсибилизации): анафилактический шок, крапивница, так называемая ангиоэдема (отличающаяся от крапивницы более глубоким местным отеком с вовлечением в процесс подкожной клетчатки), аллергический ринит, дерматит, бронхиальная астма.
При ревматических болезнях этот тип иммунного повреждения не имеет заметного самостоятельного значения, но в ряде случаев может наблюдаться (особенно при развитии лекарственной аллергии, если в ответ на сенсибилизирующее действие поступающего в организм лекарственного препарата вырабатываются антитела класса IgE).
Тип II — цитотоксические реакции, при которых антитела типа IgG или IgM реагируют с соответствующими антигенными детерминантами клеточных мембран или тканей. Если в этой реакции участвуют IgM, то повреждение развивается в результате того, чтокомплекс IgM с антигеном активирует комплемент, подробно рассмотренный ранее. Если же с антигеном реагирует IgG, то тканевое повреждение возможно как за счет активации комплемента, так и вследствие привлечения фагоцитов (макрофаги и нейтрофилы имеют рецепторы для IgG, но не для IgM).
Поэтому они связываются с IgG, находящимися на поверхности клеток и тканей (в результате реакции с их антигенами), в связи с чем ткани повреждаются ферментами фагоцитов. Так, при иммунной гемолитической анемии эритроциты, покрытые антителами класса IgG, связываются с макрофагами (преимущественно в селезенке и других органах ретикулоэндотелиальной системы). Макрофаги удаляют часть мембраны эритроцитов, в связи с чем последние поступают в кровоток с уменьшенной осмотической резистентностью и повышенной «хрупкостью», что и оказывается непосредственной причиной гемолиза.
Клиническими примерами иммунного повреждения типа II являются иммунные гемолитические анемии (в частности, вызванные пенициллином, фиксированным на мембране эритроцитов), трансфузионные реакции, эритробластоз плода, иммунные тромбоцитопении и, что особенно важно для ревматологии — синдром Гудпасчера, при котором повреждающие антитела развиваются по отношению к антигенам основной мембраны почечных капилляров и сосудов легкого.
Тип III — патологические реакции, вызванные отложением иммунных комплексов антиген — антитело. Этот тип имеет весьма большое значение при ревматических болезнях. Узловой повреждающей системой здесь оказывается активация комплемента в результате его взаимодействия с иммунными комплексами. Этапы патологического процесса могут быть представлены следующим образом.
Отложение иммунных комплексов приводит к активации комплемента, в ходе которой вырабатываются вазоактивные и хемотаксические вещества, обусловливающие расширение сосудов и привлечение нейтрофилов. Последние фагоцитируют иммунные комплексы, причем во внеклеточную среду из фагоцитов выделяются токсичные дериваты кислорода и лизосомальные ферменты, повреждающие окружающие ткани и тем самым вызывающие воспаление. Кроме того, возможно и непосредственное повреждение клеток (в том числе синовиальных) за счет цитолитического действия активированного комплемента.
Общее активирование системы комплемента происходит при СКВ, септическом эндокардите, опухолях; местное (в полости воспаленных суставов) — при ревматоидном артрите.
На примере системы комплемента особенно заметно отсутствие резкой границы между повреждающими и чисто защитными функциями иммунной системы, поскольку активирование комплемента имеет серьезное значение в уничтожении патогенных бактерий.
Тип IV — клеточные иммунные реакции, при которых тканевые повреждения реализуются определенными популяциями Т-лимфоцитов — киллерами и эффекторами аллергии («гиперчувствительности») замедленного типа. Эти клетки, реагируя с теми антигенами, к которым они были сенсибилизированы, выделяют ряд химических веществ — лимфокинов. Последние способны вызывать развитие воспаления за счет повышения проницаемости капилляров и своих хемотаксических свойств, проявляющихся привлечением в очаг воспаления нейтрофилов, макрофагов и новых количеств лимфоцитов при одновременном стимулировании функциональной активности этих клеток. Непосредственное цитотоксическое влияние оказывают как сами Т-лимфоциты, так и активированные и привлеченные ими макрофаги.
Клеточные иммунные реакции имеют существенное значение в патогенезе ревматоидного артрита, тиреоидита Хашимото, реакций типа «трансплантат против хозяина». Очевидна также их важнейшая роль в поддержании гомеостаза организма, в том числе в осуществлении иммунитета к туберкулезу, вирусным и грибковым инфекциям и к злокачественным опухолям.
Своеобразным вариантом IV типа иммунного повреждения тканей является так называемая антителозависимая клеточная цитотоксичность. При данном варианте с клеткоймишенью (опухолевой и т. д.) на первом этапе реагирует специфический IgG, затем сюда же привлекаются эффекторные лимфоциты или макрофаги, имеющие рецепторы к Fcфрагменту IgG и соединяющиеся с ним уже без иммунологической специфичности. Именно эти вторично привлеченные клетки («клетки К») убивают клеткумишень.
Клиническое значение данного варианта реакций пока недостаточно изучено. Не выяснено также, какой тип лимфоцитов в них участвует. Полагают, что речь, возможно, идет о так называемых нулевых клетках, несущих на своей поверхности рецепторы к Fcфрагменту, но не имеющих характерных признаков ни Т, ни В-лимфоцитов.
Тип V — нейтрализация антителами биологически активных веществ, что приводит к выпадению их функций в организме. Известны антитела к витамину Bi2 с развитием мегалобластической анемии, к VIII фактору свертывания с расстройствами коагуляции, к рецепторам инсулина (клиническая картина сахарного диабета), рецепторам ацетилхолина, что приводит к возникновению миастении.
При ревматических заболеваниях этот тип иммунопатологии не имеет большого значения. В то же время следует иметь в виду, что при СКВ данный механизм у некоторых больных может играть важную роль. Возможна, например, повышенная кровоточивость вследствие продукции антител к различным компонентам свертывающей системы.
Материалы данной главы свидетельствуют о многообразии и сложности биологических механизмов генерации воспаления, в том числе иммунных. Кардинальное значение в его развитии имеют как гуморальные, так и клеточные системы, причем их взаимодействие во многом еще не раскрыто. В возникновении острого воспаления главную роль играют нейтрофилы.
В то же время участие макрофагов и фибробластов во многом определяет течение хронического воспаления. Очевидно также, что нарушение функции иммунокомпетентных клеток (лимфоцитов) может иметь первичное значение в развитии иммунного воспаления при диффузных заболеваниях соединительной ткани.
Частные закономерности развития иммунных нарушений и воспалительного процесса, определяющие нозологическое своеобразие конкретных диффузных заболеваний соединительной ткани, излагаются в соответствующих разделах.
Сигидин Я.А.