Патология иммунной системы при ревматических заболеваниях. Учение о гетерогенности лимфоидной системы

Учение о гетерогенности лимфоидной системы позволило глуб­же представить себе возможности развития аутоиммунных, в том числе ревматических заболеваний, среди которых наиболее реаль­ными в настоящее время считаются следующие:

1. Снижение функции Т-супрессоров (врожденное, в связи с вирусной инфекцией и т. д.). В результате этого начинает преоб­ладать стимулирующее влияние Т-хелперов, в том числе и на те В-клетки, которые вырабатывают «нормальные» аутоантитела. Ко­личество последних нарастает и достигает критического уровня, выше которого наступает повреждение собственных тканей. Подобный механизм, возможно, принимает определенное учас­тие в развитии ряда системных болезней соединительной ткани, в частности СКВ и ревматоидного артрита.

2. Изменение антигенных свойств различных компонентов организма (чаще всего белков) за счет: а) изменения структуры под влиянием внешних воздействий — химических (микробные ферменты, лекарства.) или физических (ожоги); б) образования комплексных антигенов (например, собственный сывороточный белок — экзогенный лекарственный препарат); в) обнажения за­маскированных антигенных детерминант собственных тканей, которые ранее были скрыты от иммунокомпетентных клеток внешними структурами молекулы (в случае разрушения этих внешних слоев — в частности, при инфекционных процессах).

Во всех этих случаях лимфоидные клетки воспринимают не­сколько измененные тканевые компоненты как «не свое» и разви­вают против них иммунные реакции посредством продукции соот­ветствующих антител, Т-киллеров и эффекторов ГЗТ. Однако отличия изменившихся компонентов от нормальных часто бывают настолько невелики, что антитела и киллеры повреждают одновре­менно и нормальные ткани, т. е. реакция оказывается по существу аутоиммунной.

Аналогичный механизм допускается при развитии ревматизма, нефрита, некоторых форм гемолитических анемий, лейкопений, тромбоцитопений.

3. Поступление в кровь компонентов тех органов, которые в эмбриогенезе развиваются в изоляции от лимфоидной системы и к антигенам которых в связи с этим не развивается иммунная толерантность. К таким органам относятся хрусталик, щитовидная железа, семенники, в меньшей степени — нервная система. При их повреждениях (например, травматических) компоненты данных органов попадают в кровоток и впервые вступают в контакт с лим­фоидной тканью, которая развивает по отношению к ним гумо­ральные и клеточные иммунные реакции.

Основное патогенное значение при этом имеют не циркулирующие аутоантитела, а Т-киллеры и эффекторы ГЗТ. Описанный механизм играет важней­шую роль в развитии аутоиммунных тиреоидитов и энцефалитов, а также симпатического офтальмита. Существо последнего заклю­чается в том, что травма одного хрусталика приводит к поступле­нию продуктов его распада в кровь и выработке против них Т-киллеров, которые одновременно повреждают и второй, здоровый, хрусталик. В результате развивается двусторонняя слепота.

4. Соматические мутации в основных иммунокомпетентчых клетках — лимфоцитах, в связи с чем они из-за микроразличий в геноме воспринимают собственные ткани организма как «не свое» и развивают против них иммунные реакции (как гуморальные, так и клеточные). У здоровых людей клетки-мутанты уничтожа­ются нормальными Т-киллерами. Поэтому для выживания, проли­ферации и функционирования «запретных клонов», мутировавших клеток необходимо исходное ослабление функции нормальных Т-киллеров. Возникновение «запретных клонов» лимфоидных кле­ток, по современным представлениям, играет важную роль в патоге­незе таких заболевании, как ревматоидный артрит, СКВ и, возмож­но, ревматизм (непрерывно рецидивирующие формы).

Изложенные данные имеют серьезное практическое значение, поскольку они привели к поискам новых возможностей в терапии аутоиммунных заболеваний (в том числе ревматических). В их лечении применяют прежде всего иммунодепрессивные методы, подавляющие патологически повышенную активность иммунокомпетентных клеток, но также делаются попытки использовать иммуностимуляторы (в частности, левамизол и препараты гормона вилочковой железы — Т-активин, тималин и др.), повышающие функциональную активность нормальных Т-лимфоцитов, в том числе киллеров и супрессоров.

Конкретные механизмы иммунного повреждения тканей имеют для ревматологии особенно большое значения. Эти механизмы являются существенными компонентами патогенеза основных рев­матических заболеваний, причем при различных нозологических формах они выражены неодинаково. Следует иметь в виду, что все они лишены строгой нозологической специфичности и по су­ществу оказываются производными нормальных защитных функ­ций иммунной системы.

Реакции последней в случаях их избыточ­ной выраженности или длительности становятся патологическими. Нетрудно видеть, что конечными эффекторными звеньями рас­сматриваемых иммунопатологических механизмов в ряде случаев бывают описанные ранее системы медиации воспаления. Они могут активироваться различными путями, но для ревматологии иммун­ный механизм их активирования является основным.

Выделяют несколько типов иммунного повреждения тканей.

Тип I — анафилактический, возникающий в результате осво­бождения активных веществ из тучных клеток или базофилов вследствие связывания антигена фиксированными на поверхности этих клеток антителами класса IgE. Повреждающими факторами служат рассмотренные выше медиаторы тучных клеток. Характер­ными клиническими проявлениями этого типа бывают (в зависи­мости от уровня сенсибилизации): анафилактический шок, кра­пивница, так называемая ангиоэдема (отличающаяся от крапивни­цы более глубоким местным отеком с вовлечением в процесс под­кожной клетчатки), аллергический ринит, дерматит, бронхиальная астма.

При ревматических болезнях этот тип иммунного повреж­дения не имеет заметного самостоятельного значения, но в ряде случаев может наблюдаться (особенно при развитии лекарствен­ной аллергии, если в ответ на сенсибилизирующее действие посту­пающего в организм лекарственного препарата вырабатываются антитела класса IgE).

Тип II — цитотоксические реакции, при которых антитела типа IgG или IgM реагируют с соответствующими антигенными детер­минантами клеточных мембран или тканей. Если в этой реакции участвуют IgM, то повреждение развивается в результате того, чтокомплекс IgM с антигеном активирует комплемент, подробно рас­смотренный ранее. Если же с антигеном реагирует IgG, то ткане­вое повреждение возможно как за счет активации комплемента, так и вследствие привлечения фагоцитов (макрофаги и нейтрофилы имеют рецепторы для IgG, но не для IgM).

Поэтому они свя­зываются с IgG, находящимися на поверхности клеток и тканей (в результате реакции с их антигенами), в связи с чем ткани по­вреждаются ферментами фагоцитов. Так, при иммунной гемолитической анемии эритроциты, покрытые антителами класса IgG, связываются с макрофагами (преимущественно в селезенке и дру­гих органах ретикулоэндотелиальной системы). Макрофаги уда­ляют часть мембраны эритроцитов, в связи с чем последние посту­пают в кровоток с уменьшенной осмотической резистентностью и повышенной «хрупкостью», что и оказывается непосредственной причиной гемолиза.

Клиническими примерами иммунного повреждения типа II яв­ляются иммунные гемолитические анемии (в частности, вызван­ные пенициллином, фиксированным на мембране эритроцитов), трансфузионные реакции, эритробластоз плода, иммунные тромбоцитопении и, что особенно важно для ревматологии — синдром Гудпасчера, при котором повреждающие антитела развиваются по отношению к антигенам основной мембраны почечных капил­ляров и сосудов легкого.

Тип III — патологические реакции, вызванные отложением иммунных комплексов антиген — антитело. Этот тип имеет весьма большое значение при ревматических болезнях. Узловой повреж­дающей системой здесь оказывается активация комплемента в результате его взаимодействия с иммунными комплексами. Этапы патологического процесса могут быть представлены следующим образом.

Отложение иммунных комплексов приводит к активации комплемента, в ходе которой вырабатываются вазоактивные и хемотаксические вещества, обусловливающие расширение сосудов и привлечение нейтрофилов. Последние фагоцитируют иммунные комплексы, причем во внеклеточную среду из фагоцитов выделя­ются токсичные дериваты кислорода и лизосомальные ферменты, повреждающие окружающие ткани и тем самым вызывающие вос­паление. Кроме того, возможно и непосредственное повреждение клеток (в том числе синовиальных) за счет цитолитического дей­ствия активированного комплемента.

Общее активирование системы комплемента происходит при СКВ, септическом эндокардите, опухолях; местное (в полости вос­паленных суставов) — при ревматоидном артрите.

На примере системы комплемента особенно заметно отсутствие резкой границы между повреждающими и чисто защитными функ­циями иммунной системы, поскольку активирование комплемента имеет серьезное значение в уничтожении патогенных бактерий.

Тип IV — клеточные иммунные реакции, при которых ткане­вые повреждения реализуются определенными популяциями Т-лимфоцитов — киллерами и эффекторами аллергии («гиперчувствительности») замедленного типа. Эти клетки, реагируя с теми антигенами, к которым они были сенсибилизированы, выделяют ряд химических веществ — лимфокинов. Последние способны вы­зывать развитие воспаления за счет повышения проницаемости капилляров и своих хемотаксических свойств, проявляющихся привлечением в очаг воспаления нейтрофилов, макрофагов и новых количеств лимфоцитов при одновременном стимулировании функ­циональной активности этих клеток. Непосредственное цитотоксическое влияние оказывают как сами Т-лимфоциты, так и активи­рованные и привлеченные ими макрофаги.

Клеточные иммунные реакции имеют существенное значение в патогенезе ревматоидного артрита, тиреоидита Хашимото, реак­ций типа «трансплантат против хозяина». Очевидна также их важ­нейшая роль в поддержании гомеостаза организма, в том числе в осуществлении иммунитета к туберкулезу, вирусным и грибковым инфекциям и к злокачественным опухолям.

Своеобразным вариантом IV типа иммунного повреждения тканей является так называемая антителозависимая клеточная цитотоксичность. При данном варианте с клеткоймишенью (опу­холевой и т. д.) на первом этапе реагирует специфический IgG, затем сюда же привлекаются эффекторные лимфоциты или мак­рофаги, имеющие рецепторы к Fcфрагменту IgG и соединяющие­ся с ним уже без иммунологической специфичности. Именно эти вторично привлеченные клетки («клетки К») убивают клеткуми­шень.

Клиническое значение данного варианта реакций пока не­достаточно изучено. Не выяснено также, какой тип лимфоцитов в них участвует. Полагают, что речь, возможно, идет о так назы­ваемых нулевых клетках, несущих на своей поверхности рецепто­ры к Fcфрагменту, но не имеющих характерных признаков ни Т, ни В-лимфоцитов.

Тип V — нейтрализация антителами биологически активных ве­ществ, что приводит к выпадению их функций в организме. Из­вестны антитела к витамину Bi2 с развитием мегалобластической анемии, к VIII фактору свертывания с расстройствами коагуляции, к рецепторам инсулина (клиническая картина сахарного диабета), рецепторам ацетилхолина, что приводит к возникновению миасте­нии.

При ревматических заболеваниях этот тип иммунопатологии не имеет большого значения. В то же время следует иметь в виду, что при СКВ данный механизм у некоторых больных может иг­рать важную роль. Возможна, например, повышенная кровоточи­вость вследствие продукции антител к различным компонентам свертывающей системы.

Материалы данной главы свидетельствуют о многообразии и сложности биологических механизмов генерации воспаления, в том числе иммунных. Кардинальное значение в его развитии име­ют как гуморальные, так и клеточные системы, причем их взаимодействие во многом еще не раскрыто. В возникновении острого воспаления главную роль играют нейтрофилы.

В то же время учас­тие макрофагов и фибробластов во многом определяет течение хронического воспаления. Очевидно также, что нарушение функ­ции иммунокомпетентных клеток (лимфоцитов) может иметь пер­вичное значение в развитии иммунного воспаления при диффуз­ных заболеваниях соединительной ткани.

Частные закономерности развития иммунных нарушений и воспалительного процесса, определяющие нозологическое своеоб­разие конкретных диффузных заболеваний соединительной ткани, излагаются в соответствующих разделах.

Сигидин Я.А.