Макрофаги. Тромбоциты

05 Июня в 22:49 796 0


Макрофаги

Макрофагами являются тканевые фагоциты, происходящие из циркулирующих моноцитов. Эти клетки играют важную роль в развитии хронического воспаления, характерного для большинства аутоиммунных ревматических болезней, в первую очередь РА.

В процессе активации макрофаги секретируют очень большое количество субстанций, начиная от свободных радикалов (супероксидные анионы) и кончая веществами с высокой молекулярной массой (фибронектин). Некоторые из них секретируются макрофагами только под влиянием воспалительных стимулов, в то время как образование других не зависит от наличия воспаления.

Секреторные продукты мононуклеарных фагоцитов (по C. F. Nathan, 1987)

Цитокины и полипептиды:
  • ИЛ-1 α/β
  • ФНО-α
  • ИЛ-8
  • ИФ-α
  • ИФ-у
  • тромбоцитарный фактор роста
  • ТФР-β
  • β-эндорфин
Компоненты комплемента:
  • классический путь: С2, С4, СЗ, С5
  • альтернативный путь: фактор В, фактор D, пропердин
  • ингибиторы: С3b инактиватор, β1Н
Коагуляционные факторы:
  • внутренний путь: факторы IX, X, V и протромбин внешний путь: фактор VII
  • поверхностная активность: тканевый фактор, протромбиназа
  • протромболитическая активность: ингибиторы активатора плазминогена, ингибитор плазмина
Биоактивные липиды:
  • продукты циклооксигеназы: ПГЕ2, ПГF2α, ПГ12, тромбоксан
  • продукты липоксигеназы: лейкотриены В4, С, D, Е.
  • ФАТ
Протеиназы и их ингибиторы
Супероксидные анионы
Окись азота

Большинство макрофагальных медиаторов увеличивает интенсивность воспаления и вызывает разрушение патогенных микроорганизмов, но они, как и нейтрофилы, могут индуцировать повреждение нормальных тканей.

Наряду с участием в воспалительных реакциях макрофаги функционируют как АПК. Как уже отмечалось, ключевым событием иммунного ответа является фагоцитоз и расщепление антигенов макрофагами и представление ("презентация") подвергнутых процессингу антигенных пептидов CD4+ Т-лимфоцитам.

"Презентация" антигена — сложный процесс, включающий интернализацию и частичное переваривание " чужеродных" белков в лизосомах АПК с образованием комплексов, состоящих из а/р цепей молекул класса II ГКГ и образующихся в результате переваривания интернализованных белков, пептидных фрагментов, α и β-цепи ГКГ синтезируются независимо друг от друга в эндоплазматическом ретикулуме.

При нейтральном рН α/β цепи не могут образовать стабильный α/β димер и быстро связываются с инвариантной Ii-цепью. Этот процесс имеет важное физиологическое значение, так как предотвращает связывание α/β цепей с другими белками эндоплазматического ретикулума. Кроме того, инвариантная цепь выполняет роль "чаперона", направляющего перемещение α-Ii и β-Ii комплексов к более кислым везикулам (эндосомам) и сигнальной молекулы, указывающей направление движения α/β цепям, но не Ii-α и Ii-β комплексам, к клеточной мембране. Из эндоплазматического ретикулума α/Ii и β/Ii комплексы мигрируют к первичным эндосомам.

Путем слияния интрацитоплазматических пузырьков содержимое эндосом смешивается с содержимым лизосом, образуя вторичные эндосомы, содержащие α/Ii и α/β-Ii расщепленные пептиды и кислые гидролазы. В кислом микроокружении вторичных эндосом пептиды конкурируют с Ii цепью за связывание с α/β цепями ГКГ. Если аффинность пептида к α/β цепям выше, чем Ii цепей, он способен вытеснять Ii и формировать комплекс с α/β цепями ГКГ.

Образование такого комплекса стабилизируется при повышении рН, после чего он начинает перемещаться по направлению к клеточной поверхности. Таким образом, кислое содержимое очень важно для образования α/β пептидного комплекса, особенно, если афинность процессированного пептиды низкая. В дальнейшем комплексы, состоящие из пептидов и α/β цепей, экспрессируются на мембране макрофагов, где распознаются CD4+T-лимфоцитами.

Тромбоциты

Тромбоциты происходят из костномозговых мегакариоцитов и принимают участие в гемостазе, заживлении ран и других реакциях организма на повреждение. В процессе активации и агрегации на фоне воспаления тромбоциты секретируют большое количество разнообразных веществ, неполный перечень которых и установленные биологические эффекты представлены в таблице.

Тромбоцитарные продукты воспалительных реакций (по F. H. Valone. 1993)

Класс

Медиатор

Биологическая активность

Циклооксигеназные

Тромбоксан А2

Вазоконстрикция; агрегация; усиление прилипания нейтрофилов


Тромбоксан В2

Более стабильный аналог


ПГD2, Е2, F2

Модуляция сосудистой проницаемости, гемостаза и функции нейтрофилов


ННТ

Хемотаксис

Липоксигеназные

12-НРЕТЕ

Вазокоистрикция; ингибиция ЦОГ; стимуляция синтеза лейкотриена В4 лейкоцитами


12-НЕТЕ

Хемотаксис

Фосфолипиды

ФАТ

Агрегация. увеличение сосудистой проницаемости; активация нейтрофилов и моноцитов

Плотные тельца

Серотонин

Вазоконстрикция; увеличение сосудистой проницаемости; фиброз

α-гранулы

Тромбоцитарный фактор роста

Хемотаксис; митогенез клеток соединительной ткани; фактор, трансформирующий клетки


Тромбоглобулин-р

Агрегация; хемотаксис; индукция синтеза гистамина базофилами

"Гранулярное" содержимое ИЛ-1-P

Пироген; тканевое воспаление; модуляция пролиферации фибробластов


Катионный фактор проницаемости

Стимуляция высвобождения гистамина тучными клетками; хемотаксис


Эластаза

Нейтральная протеиназа


Коллагеназа

Нейтральная протеиназа


α1-антитрипсин

Ингибитор протеаз


α2-макроглобулин

Ингибитор протеаз


α2-антиплазмин

Ингибитор плазмина

Ингибитор активатора-
плазминогена-I
Ингибитор активаторов плазминогена
Пептид, активирующий
соединительную ткань III
Пролиферация фибробластов
Фактор роста эндотелияПролиферация эндотелия
Эпидермальный фактор
роста
Эпидермальная и эпителиальная пролиферация

Наряду с перечисленными веществами тромбоциты вырабатывают еще ряд субстанций, тесно связанных с развитием воспалительных реакций. К ним относятся фибронектин, фибриноген, тромбоспондин, тромбоцитарный фактор 4, β-тромбоглобулин, фактор Виллебранда, факторы D и Н, присутствующие в α-гранулах, а также серотонин, аденозиндифосфат (АДФ) и ионы кальция, являющиеся содержимым плотных гранул. Например, тромбоцитарный фактор 4 и β-тромбоглобулин обладают свойствами хемоаттрактантов и активируют моноциты и нейтрофилы. Тромбоспондин (гликопротеин с молекулярной массой 450 kD) секретируется как тромбоцитами, так и ЭК в зоне воспаления и наряду с CD11/CD18 молекулами играет важную независимую роль в прилипании нейтрофилов к сосудистому эндотелию. АДФ обладает вазоконстрикторной способностью и активирует связывание интегрина gpIIb/IIIa и серотонина.

Активация тромбоцитов в процессе сосудистого повреждения определяется двумя основными механизмами: прилипанием к поврежденной поверхности сосудов и непосредственной активацией растворимыми факторами. Эти процессы регулируются разнообразными медиаторами как иммунной, так и неиммунной природы. Например, адгезия тромбоцитов к сосудистой стенке индуцируется коллагеном, фибронектином, ламинином, витронектином, кристаллами уратов и др. Активация тромбоцитов в кровяном русле может быть связана с воздействием гемостатических факторов (тромбин, коллаген, метаболиты арахидоновой кислоты), вазопрессина, серотонина, а в процессе иммунных реакций с ФАТ, иммунными комплексами, субстанцией Р, компонентами комплемента.

Тромбоциты экспрессируют два типа молекул адгезии. gpIIb/IIIa является представителем семейства интегринов β-З, которые связываются с фибронектином, витронектином, фактором Виллебранда. Р-селектин (GMP-140) — мембранный гликопротеин, локализующийся в а-гранулах тромбоцитов и тельцах Weibel-Palade ЭК, который в процессе клеточной активации (под влиянием тромбина) быстро транслоцируется на мембрану тромбоцитов и служит рецептором для нейтрофилов и моноцитов. Последнее имеет очень важное значение для привлечения нейтрофилов в зону тромбоза и воспаления (B. Cronstein и G. Weissman, 1993). Имеются многочисленные доказательства активации тромбоцитов при системных ревматических болезнях, таких, как РА, СКВ, ССД, системные васкулиты и др.

Е.Л. Насонов

Похожие статьи
показать еще
 
Ревматология