КСФ. Иммунорегуляторные цитокины

06 Июня в 9:01 836 0


КСФ

КСФ обладают активностью факторов роста гемопоэза и принимают участие в созревании лимфоцитов, нейтрофилов, моноцитов, макрофагов (D. Metcalf, 1991).

ГM КСФ и ИЛ-3 потенцируют рост нескольких типов костномозговых клеток-предшественников. Их активность усиливается в присутствии ИЛ-1 и ИЛ-6. Кроме того, ГM-КCФ оказывает влияние на функциональную активность зрелых моноцитов и гранулоцитов, увеличивает чувствительность нейтрофилов, эозинофилов и базофилов к воздействию триггерных факторов, стимулирующих хемотаксис, продукцию кислородных радикалов и фагоцитоз, усиливает цитотоксичность эозинофилов и стимулирует высвобождение базофилами гистамина. Все эти свойства ГM-КСФ определяют его важную роль в развитии острого воспаления при ревматических болезнях. Кроме того, ГМ-КСФ усиливает способность моноцитов и макрофагов презентировать антиген (увеличение экспрессии мембранной формы ИЛ-1 и класса II ГКС), а следовательно, принимает участие в развитии иммунного ответа.

С другой стороны, ГМ-КСФ индуцирует синтез антагониста ИЛ-1 рецептора. Особенно важную роль придают ГМ-КСФ в развитии PA (J. A. Hamilton, 1993), при котором в зоне суставного повреждения обнаруживается иРНК ГМ-КСФ, а сам ГМ-КСФ в избыточном количестве присутствует в синовиальной жидкости. Полагают, что одним из патогенных эффектов ГМ-КСФ при РА является увеличение экспрессии антигенов класса II ГКГ на мембране синовиальных макрофагов. Установлено, что ИЛ-1 и ФНО-а увеличивают синтез ГМ-КСФ моноцитами, фибробластами и ЭК. Имеются данные о том, что введение рекомбинантного ГМ-КСФ больным РА вызывает обострение суставного процесса.

Иммунорегуляторные цитокины

В процессе иммунного ответа Т-лимфоциты синтезируют ИЛ-2, ИЛ-4 ИЛ-5, ИЛ-7, ИЛ-9, ИЛ-10, которые в свою очередь регулируют интенсивность этого ответа, а некоторые из них (ИЛ-4, ИЛ-10 и ИФ-у) оказывают воздействие на функциональную активность моноцитов и макрофагов.

Как уже отмечалось, взаимодействие АПК с СD4+Т-лимфоцитами стимулирует синтез последними ИЛ-2. Связывание ИЛ-2 со специфическими ИЛ-2 рецепторами (ИЛ-2Р), экспрессирующимися на различных клетках иммунной системы, вызывает клональную экспансию Т-лимфоцитов, усиливает рост В-клеток и функциональную активность ЕК-клеток, приводит к активации макрофагов. Имеются данные об увеличении синтеза ИЛ-2 при аутоиммунных ревматических болезнях in vivo (G. Kroemer и G. Wick, 1989). Например, отмечено увеличение уровня ИЛ-2 в сыворотках больных с диффузной и лимитированной формами ССД. Примечательно, что моноклональные антитела к ИЛ-2 рецепторам подавляют развитие экспериментального коллагенового артрита и спонтанного аутоиммунного волчаночноподобного заболевания у мышей. Эти данные свидетельствуют о важной роли ИЛ-2-зависимого Т-клеточного ответа в развитии воспалительных ревматических заболеваний.

На мембране клеток обнаружено два типа гликопротеиновых молекул, обладающих свойствами ИЛ-2 рецепторов (ИЛ-2В): Тас (ИЛ-2В а, р55) и р75 (ИЛ-2В в), которые связываются с ИЛ-2 с низкой или промежуточной аффинностью. При нековалентном связывании эти гликопротеины образуют высокоаффинный рецепторный комплекс, который опосредует передачу внутриклеточного сигнала от молекулы ИЛ-2. В сыворотках обнаруживаются растворимые (р) формы ИЛ-2В, которые являются компонентами (55kD) ИЛ-2В. Основными источниками рИЛ-2Р в кровяном русле являются активированные в процессе иммунного ответа Т-лимфоцитами В-лимфоциты и макрофаги.

Для определения рИЛ-2Р в сыворотке разработан иммуноферментный метод, который широко используется в клинической практике. Увеличение концентрации 6ЕЁ-2В в сыворотке обнаружено при многих ревматических и неревматических заболеваниях, таких, как РА, СКВ, ССД, ПМ/ДМ, системные васкулиты, лимфопролиферативные опухоли, паразитарные заболевания, СПИД (L. A. Rubin, 1990), дилатационная кардиомиопатия, миокардит (M. Y. Samsonov и соавт., 1995). При РА и гранулематозе Вегенера гиперпродукция рИЛ-2Р коррелирует с активностью заболевания, а при СКВ — с активностью процесса и уровнем антител к ДНК. Сывороточный уровень 6ЕЁ-2В возрастает по мере прогрессирования IgA.

ИЛ-4 влияет на функциональную активность В-клеток (усиливает синтез IgG1 и IgE) и тучных клеток, стимулирует экспрессию молекул класса II ГКГ, а также является фактором роста Т-лимфоцитов и индуцирует цитотоксическую активность Т-лимфоцитов. Важной особенностью ИЛ-4 является то, что он оказывает как стимулирующее, так и ингибирующее действие на систему мононуклеарных фагоцитов. С одной стороны, он индуцирует экспрессию молекул класса II ГКГ на мембране макрофагов и, таким образом, усиливает антигенпрезентирующую способность этих клеток, а с другой — на уровне транскрипции соответствующих генов подавляет синтез провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6 и ФНО-а), а также усиливает синтез антагониста ИЛ-1 рецепторов.

Кроме того, ИЛ-4 ингибирует экспрессию молекул адгезии на мембране ЭК, что приводит к подавлению прилипания нейтрофилов к эндотелию, но усиливает миграцию лимфоцитов в ткани. Предполагается, что дефицит синтеза ИЛ-4 является одним из важных патогенетических факторов, обусловливающих гиперпродукцию провоспалительных цитокинов при PA (P. Moisec, 1993). В экспериментальных исследованиях было показано, что ИЛ-4 подавляет индуцированную провоспалительными цитокинами деструкцию костной ткани и снижает активность и прогрессирования поражения суставов при коллагеновом артрите и артрите, индуцированном мембраной стрептококка (P. Miossec, 1993; K. Watanabe и соавт., 1990).

С другой стороны, способность ИЛ-4 усиливать синтез коллагена фибробластами позволяет предположить его участие в патогенезе ССД. Имеются данные о том, что ГК усиливают синтез IgE лимфоцитами в присутствии ИЛ-4, что объясняет увеличение продукции IgE у больных аллергическими заболеваниями, леченных ГК, а также гиперпродукцию IgE при стрессе (инфаркт миокарда).



ИЛ-5, ИЛ-7, ИЛ-9 и ИЛ-11 функционируют преимущественно как факторы роста и дифференцировки. Кроме того, ИЛ-5 является самым мощным эозинофильным цитокином, индуцирует хемотаксис и синтез супероксидных радикалов, принимает участие в дифференцировке и пролиферации эозинофилов и В-лимфоцитов и изотипическом переключении синтеза IgA. Обнаружено увеличение концентрации ИЛ-5 в сыворотках больных с синдромом эозинофилии-миалгии.

ИЛ-10 гомодимерный цитокин с мол. массой 35kD, синтезируется Т- и В-лимфоцитами и моноцитами. Его основной эффект связан с ингибицией синтеза нескольких Т-клеточных цитокинов (ИФ-у, ГМ-КСФ, ИЛ-4 и ИЛ-5) и подавлением антигенспецифической Т-клеточной пролиферации. Кроме того, ИЛ-10 обладает противовоспалительной активностью, так как ингибирует синтез провоспалительных цитокинов (ФНО-а, ИЛ-1, ГМ-КСФ) (J. F. Fiorentino и соавт., 1991) и экспрессию антигенов класса II ГКГ на мембранах моноцитов. Другой стороной биологической активности ИЛ-10 является активация В-лимфоцитов и стимуляция синтеза иммуноглобулинов.

Кроме того, ИЛ-10 увеличивает выживаемость В-клеток, индуцируя синтез bcl-2, предохраняющего клетки от апоптоза (Y. Levi и J-C. Broet, 1994). Предполагается, что ИЛ-10 играет важную роль в механизмах, определяющих доминирование гуморальных (синтез антител) или клеточных (гиперчувствительность замедленного типа) иммунных реакций в процессе развития иммунного ответа. Введение нейтрализующих антител к ИЛ-10 NZB/WF1 мышам замедляет развитие аутоиммунных нарушений, в то время как введение самого ИЛ-10 ускоряет развитие болезни (H.Ishida и соавт., 1994).

Установлено также, что у мышей В-клетки, синтезирующие ИЛ-10, принадлежат к субпопуляции CD5+ В-лимфоцитов, обладающей способностью синтезировать некоторые типы аутоантител (A. J'Garra и соавт. 1992). Все эти данные свидетельствуют о важной роли ИЛ-10 в развитии некоторых аутоиммунных нарушений при ревматических болезнях. (P. D. Katsikis и соавт., 1994; L.Llorente и соавт., 1994).

ИЛ-11, наряду с ИЛ-1 и ИЛ-6 индуцирует синтез острофазовых белков в печени и усиливает антигенспецифический ответ В-лимфоцитов.

ИФ-у систезируется вместе с ИЛ-2 антигенстимулированными Т лимфоцитами. Основные эффекты ИФ-у связаны со стимуляцией экспрессии молекул класса II ГКГ на макрофагах, ЭК, фибробластах и других клетках, что приводит к усилению презентации антигенов Т-лимфоцитам. Кроме того, ИФ-у является мощным активатором функциональной активности макрофагов, цитотоксических Т-лимфоцитов и ЕК-клеток, стимулирует синтез антител В-лимфоцитами. Предполагается, что ЕК-у играет важную роль в развитии аутоиммунных ревматических заболеваний. ИФ-у подавляет миграцию макрофагов, способствует дифференцировке супрессорньгх Т-лимфоцитов и естественных супрессорньгх клеток (S. Wahl и соавт., 1991).

При РА наблюдается дефект синтеза ИФ-у клетками синовиальной оболочки, что, как предполагают, способствует гиперпродукции ИЛ-1. Этот механизм лежит в основе использования ИФ-у для лечения РА. С другой стороны, имеются данные о том, что гиперпродукция ИФ-у вызывает аномальную гиперэкспрессию молекул ГКГ на различных клетках и тем самым индуцирует развитие аутоиммунных реакций (G. F. R. Bottazzo и соавт., 1993).

Установлено существование 2 типов CD4+ Т-клеток, обладающих хелперной активностью, — Th1 и Th2 (T. R. Mosmann и R. L. Coffman, 1989; G. Del Prete и соавт., 1994), которые синтезируют разные типы цитокинов.

Профиль секреции цитокинов CD4+ Т-клетками человека (по G. Del Prete и соавт., 1994)

Цитокины

Th1

Th2

Th0

ИЛ-2

++

-

++

ИФ-у

++

-

++

ФНО-в

++

-

++

ИЛ-4

-

++

+

ИЛ-5

-

++

+

ИЛ-3

+/-

++

+

ИЛ-6

+/-

++

+

ГМ-КСФ

+/-

++

+

ФНО-а

++

-

++

ИЛ-10

+/-

++

+

Тh1-клетки продуцируют преимущественно ИЛ-2, ИФ-у, которые вовлечены в реакции клеточного иммунитета, в то время как Th2 — синтезируют ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-6, которые регулируют синтез антител.

Е.Л. Насонов

Похожие статьи
показать еще
 
Ревматология